Een onderzoek naar LP-284 bij recidiverende of refractaire lymfomen en solide tumoren

Inclusiecriteria Alle patiënten: Fase 1a en Fase 1b

1. Man of vrouw, ≥ 18 jaar oud op de dag van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
2. De patiënt is in staat ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, wat onder meer inhoudt dat wordt voldaan aan de vereisten en beperkingen die zijn vermeld in het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) en in dit protocol.
3. Prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0-2 bij screening.

4. Voor lymfoompatiënten. Ten minste één tweedimensionaal meetbare ziekteplaats. De laesie moet bij de basislijn de grootste dwarsdiameter hebben van minimaal 1,5 cm en de grootste loodrechte diameter van minimaal 1,0 cm. De laesie moet positief zijn op een positronemissietomografie (PET)-scan.

   Opmerking: Patiënten zonder meetbare ziekte volgens de Lugano-classificatie [9] kunnen in aanmerking komen voor Deel 1a, na overleg met de onderzoeker en de sponsor, als de patiënt zich presenteert met een niet-meetbare maar beoordeelbare ziekte van welke omvang dan ook die ondubbelzinnig kan worden toegeschreven aan gevorderd lymfoom.

5. Adequate orgaanfunctie bij screening en op C1D1 (vóór de dosis), gedefinieerd als:

   Lever functie

   1. Aspartaataminotransferase (ASAT), alaninetransaminase (ALAT) ≤ 3x de bovengrens van normaal (ULN) of < 5x ULN in gevallen van gedocumenteerde lymfoombetrokkenheid van de lever.

   2. Totaal serumbilirubine ≤ 1,5 x ULN of < 5x ULN indien secundair aan het Gilbert-syndroom of gedocumenteerde lymfoombetrokkenheid van de lever.

      Nierfunctie

   3. Serumcreatinineklaring ≥60 ml/min, gemeten of berekend met behulp van de standaard Cockcroft-Gault-formule.

   4. serumelektrolytwaarden (kalium, calcium en magnesium) binnen het normale referentiebereik (kan worden aangevuld volgens institutionele normen).

      Beenmergfunctie:

   5. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1500/μl. (Fase 1b: ANC ≥ 1000/μl indien gedocumenteerd door de onderzoeker als de normale uitgangswaarde voor de patiënt)
   6. Hemoglobine ≥ 8 g/dl (voor patiënten die een transfusie met rode bloedcellen [RBC] ondergaan, moet hemoglobine na ten minste 14 dagen na de laatste RBC-transfusie worden beoordeeld).
   7. Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/μl (beoordeeld ≥ 7 dagen na de laatste bloedplaatjestransfusie bij patiënten met trombocytopenie waarvoor bloedplaatjes nodig zijn). (Fase 1b: ≥ 75.000/μl kan aanvaardbaar zijn na overleg met de sponsor)
6. Vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP) moeten akkoord gaan met het gebruik van zeer effectieve anticonceptiemethoden gedurende de duur van de onderzoeksbehandeling en 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
7. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten bij de screening en binnen 72 uur vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een negatieve serumzwangerschapstest ondergaan.
8. Mannen moeten ermee instemmen zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens de onderzoeksbehandeling en gedurende 30 dagen na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel als de partner een WOCBP is.

9. Opgeloste acute effecten van eerdere therapie tot baseline-ernst of graad ≤1 NCI CTCAE, behalve voor bijwerkingen die geen veiligheidsrisico inhouden, zoals alopecia.

   ALLEEN fase 1a

10. Histologisch bevestigde diagnose van B-cel NHL volgens de classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) uit 2016. Diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) omvat: DLBCL niet anders gespecificeerd (NOS) met of zonder MYC- en BCL2- en/of BCL6-herschikkingen; Epstein-Barr-virus (EBV) positieve DLBCL, NNO; menselijk herpesvirus 8 (HHV8) positief DLBCL, NOS; DLBCL geassocieerd met chronische ontsteking; en primaire cutane DLBCL, beentype. Patiënten met indolent lymfoom komen in aanmerking als zij voldoen aan de criteria voor systemische behandeling

11. In archiefformaline gefixeerd in paraffine ingebed (FFPE) tumorweefsel is optioneel. Recidiverende en/of refractaire ziekte bij ten minste twee eerdere standaardzorgbehandelingen of tumoren waarvoor geen standaardtherapieën beschikbaar zijn.

    Opmerking: Patiënten met indolent NHL en klein lymfocytisch lymfoom (SLL) komen alleen in aanmerking als zij geen onmiddellijke cytoreductieve therapie nodig hebben of als zij niet over beschikbare behandelingen beschikken die mogelijk voordeel opleveren.

12. Histologisch of pathologisch bevestigde, gevorderde solide tumor die is teruggevallen of ongevoelig is voor de standaardbehandeling, of waarvoor geen standaardbehandeling beschikbaar is. Alleen patiënten met solide tumoren: niet-meetbare of meetbare ziekte per responsevaluatiecriteria bij solide tumoren (RECIST) versie 1.1 (Eisenhauer, 2009) voor solide tumoren bij screening.

ALLEEN fase 1b

1. Histologisch bevestigde diagnose van DLBCL volgens de WHO-classificatie van 2016, waaronder: DLBCL niet anders gespecificeerd (NOS) met of zonder MYC- en BCL2- en/of BCL6-herschikkingen; Epstein-Barr-virus (EBV) positieve DLBCL, NNO; HHV8+ DLBCL, NNO; DLBCL geassocieerd met chronische ontsteking; en primaire cutane DLBCL, beentype en mantelcellymfoom
2. Recidiverende en/of refractaire ziekte bij ten minste twee eerdere standaardzorgbehandelingen of tumoren waarvoor geen standaardtherapieën beschikbaar zijn.
3. 16. Gedocumenteerde tumormutatiestatus. Archief (bij voorkeur verzameld binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis [C1D1]) FFPE-tumormonster moet worden ingediend voor bepaling van de genomische signatuur door de gevalideerde laboratoriumtest van Lantern Pharma, ongeacht of er een lokale test is uitgevoerd voor inschrijving. De FFPE-testresultaten zijn niet vereist voor deelname aan de studie.

Uitsluitingscriteria Alle patiënten: Fase 1a en Fase 1b

1. Voorgeschiedenis of vermoeden van lymfoom van het centrale zenuwstelsel (CZS), betrokkenheid van de meningeale organen of metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS).
2. Voorgeschiedenis van of gelijktijdige actieve maligniteit anders dan NHL of solide tumoren, tenzij de patiënt ≥ 2 jaar ziektevrij is. Uitzonderingen op de tijdslimiet van ≥ 2 jaar omvatten behandeld basaalcelcarcinoom of gelokaliseerd plaveiselcelcarcinoom van de huid, gelokaliseerde prostaatkanker of andere gelokaliseerde carcinomen zoals carcinoom in situ van de baarmoederhals, borst of blaas.
3. De patiënt is niet hersteld van klinisch significante bijwerkingen (AE's) van eerdere behandelingen ten opzichte van de uitgangswaarde vóór de behandeling of graad 1 voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

4. Aanhoudende onstabiele cardiovasculaire functie:

   1. Symptomatische ischemie, of ongecontroleerde klinisch significante geleidingsafwijkingen (dat wil zeggen ventriculaire tachycardie bij anti-aritmie is uitgesloten; 1e graads atrioventriculair blok of asymptomatisch linker anterieur fasciculair blok/rechter bundeltakblok wordt niet uitgesloten), of
   2. Congestief hartfalen van New York Heart Association-klasse ≥ III, of
   3. Myocardinfarct binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening.
5. Congenitaal lang QT-syndroom, of een QT-interval gecorrigeerd met de formule van Fridericia (QTcF) ≥ 470 ms (gemiddelde van drievoudige ECG's) bij screening en/of op C1D1 (vóór de dosis), behalve bij een gedocumenteerd bundeltakblok of tenzij secundair aan een pacemaker. Bij een gedocumenteerde bundeltakblok of pacemaker is overleg met de Medisch Monitor noodzakelijk voorafgaand aan de inschrijving.
6. Trombo-embolische of cerebrovasculaire voorvallen (d.w.z. voorbijgaande ischemische aanvallen, cerebrovasculaire accidenten, longembolie of klinisch significante diepe veneuze trombose) ≤ 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
7. Infectie waarvoor antibiotica, antivirale middelen of antischimmelmiddelen nodig zijn binnen 1 week voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, tenzij een dergelijke infectie adequaat onder controle is (gedefinieerd als geen aanhoudende tekenen/symptomen vertonen die verband houden met de infectie en met klinische verbetering). Bij profylactisch gebruik van deze middelen is voorafgaand aan inschrijving overleg met de Medisch Monitor vereist.
8. Positieve hepatitis B- en/of hepatitis C-serologie of bekende seropositiviteit voor of voorgeschiedenis van actieve virale infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
9. Gelijktijdige medische aandoeningen, waaronder psychiatrische stoornissen, die naar het oordeel van de onderzoeker het vermogen van de patiënt om deel te nemen of het bereiken van de doelstellingen van het onderzoek zullen belemmeren, of die een veiligheidsrisico vormen.
10. De patiënt is zwanger of geeft borstvoeding.
11. Eerdere allogene hematopoietische stamceltransplantatie.
12. Autologe hematopoëtische stamceltransplantatie binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of de patiënt is binnen 6 maanden na de dag van de stamcelinfusie progressief geworden.
13. Stralingsbehandeling binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, tenzij de tumorplaats in omvang blijft toenemen nadat de patiënt de radiotherapiebehandeling heeft voltooid.
14. Grote operatie waarvoor algemene anesthesie nodig is binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Als een patiënt binnen de voorafgaande 4 weken algemene anesthesie nodig heeft, is voorafgaand aan inschrijving overleg met de Medische Monitor vereist.
15. Levend vaccin ontvangen binnen 1 maand voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

16. Blootstelling aan onderzoeks- of niet-onderzoekstherapie tegen kanker binnen 2 weken of binnen ten minste 5 halfwaardetijden (tot maximaal 4 weken vanaf eventuele biologische/immunotherapieën) voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, afhankelijk van welke van beide korter is.

    Opmerking: Lage dosis steroïden (oraal prednison of equivalent ≤ 20 mg/dag), gelokaliseerde niet-CZS-radiotherapie, zijn geen criteria voor uitsluiting.

17. De patiënt heeft een kuur met het SARS-CoV-2-vaccin voltooid binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
18. Patiënt kan of wil niet aan alle eisen van het onderzoek voldoen.
19. Patiënt die afhankelijk is van de sponsor, onderzoeker of onderzoekslocatie.
20. Een persoon die zich op ambtelijk of gerechtelijk bevel aan een instelling heeft verbonden.
21. Mannelijke patiënten met partners die momenteel zwanger zijn; mannelijke patiënten die kinderen kunnen verwekken en vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en die niet bereid of niet in staat zijn twee zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken, zoals beschreven in dit protocol, gedurende de duur van het onderzoek en gedurende ten minste 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.