En undersøgelse af LP-284 i recidiverende eller refraktære lymfomer og solide tumorer

Inklusionskriterier Alle patienter: Fase 1a og Fase 1b

1. Mand eller kvinde i alderen ≥ 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.
2. Patienten er i stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i formularen til informeret samtykke (ICF) og i denne protokol.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus: 0-2 ved screening.

4. Til lymfompatienter. Mindst et todimensionelt målbart sygdomssted. Læsionen skal have den største tværgående diameter på mindst 1,5 cm og største vinkelrette diameter på mindst 1,0 cm ved baseline. Læsionen skal være positiv ved positron emission tomografi (PET) scanning.

   Bemærk: Patienter uden målbar sygdom i henhold til Lugano-klassifikation [9] kan være berettiget til del 1a, efter drøftelse med investigator og sponsor, hvis patienten har en ikke-målbar, men vurderebar sygdom af enhver størrelse, der utvetydigt kan tilskrives fremskreden lymfom.

5. Tilstrækkelig organfunktion ved screening og på C1D1 (præ-dosis) defineret som:

   Leverfunktion

   1. Aspartataminotransferase (AST), alanintransaminase (ALT) ≤ 3x øvre normalgrænse (ULN) eller < 5x ULN i tilfælde af dokumenteret lymfominvolvering i leveren.

   2. Total serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN eller < 5x ULN, hvis sekundært til Gilberts syndrom eller dokumenteret lymfominvolvering i leveren.

      Nyrefunktion

   3. Serumkreatininclearance ≥60 ml/min, enten målt eller beregnet ved hjælp af standard Cockcroft-Gault-formel.

   4. serumelektrolytniveauer (kalium, calcium og magnesium) inden for det normale referenceområde (kan suppleres i henhold til institutionelle standarder).

      Knoglemarvsfunktion:

   5. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1500/μL. (Fase 1b: ANC ≥ 1000/μL, hvis det er dokumenteret af investigator som den normale baseline for patienten)
   6. Hæmoglobin ≥ 8 g/dL (for de patienter, der gennemgår røde blodlegemer [RBC]-transfusion, skal hæmoglobin vurderes efter mindst 14 dage efter den sidste RBC-transfusion).
   7. Trombocyttal ≥ 100.000/μL (vurderet ≥ 7 dage efter sidste blodpladetransfusion hos patienter med trombocytopeni, der kræver blodplader). (Fase 1b: ≥ 75.000/μL kan være acceptabelt efter diskussion med sponsoren)
6. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal acceptere at bruge højeffektive præventionsmetoder under undersøgelsesbehandlingens varighed og 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
7. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening og inden for 72 timer før første dosis af undersøgelseslægemidlet.
8. Mænd skal acceptere at bruge højeffektive præventionsmetoder under undersøgelsesbehandlingen og i 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, hvis partneren er en WOCBP.

9. Forsvandt akutte virkninger af enhver tidligere behandling til baseline-sværhedsgrad eller grad ≤1 NCI CTCAE med undtagelse af bivirkninger, der ikke udgør en sikkerhedsrisiko, såsom alopeci.

   KUN fase 1a

10. Histologisk bekræftet diagnose af B-celle NHL i henhold til 2016 World Health Organization (WHO) klassifikation. Diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL) omfatter: DLBCL ikke på anden måde specificeret (NOS) med eller uden MYC og BCL2 og/eller BCL6 omlejringer; Epstein-Barr virus (EBV) positiv DLBCL, NOS; humant herpesvirus 8 (HHV8) positiv DLBCL, NOS; DLBCL forbundet med kronisk inflammation; og Primær kutan DLBCL, bentype. Patienter med indolent lymfom er kvalificerede, hvis de opfylder kriterierne for systemisk behandling

11. Arkiveret formalinfikseret paraffinindlejret (FFPE) tumorvæv er valgfrit. Tilbagefaldende og/eller refraktær sygdom til mindst to tidligere standardbehandlingsbehandlinger eller tumorer, for hvilke standardbehandlinger ikke er tilgængelige.

    Bemærk: Patienter med indolent NHL og lille lymfocytisk lymfom (SLL) er kun kvalificerede, hvis de ikke har behov for øjeblikkelig cytoreduktiv behandling, eller hvis de ikke har tilgængelige behandlinger med potentiel fordel.

12. Histologisk eller patologisk bekræftet fremskreden solid tumor, der er recidiverende fra eller er refraktær over for standardbehandling, eller for hvilken der ikke findes nogen standardbehandling. Kun patienter med solide tumorer: Ikke-målbar eller Målbar sygdom pr. Responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) version 1.1 (Eisenhauer, 2009) for solide tumorer ved screening.

KUN fase 1b

1. Histologisk bekræftet diagnose af DLBCL i henhold til 2016 WHO-klassifikationen, herunder: DLBCL ikke på anden måde specificeret (NOS) med eller uden MYC- og BCL2- og/eller BCL6-omlejringer; Epstein-Barr virus (EBV) positiv DLBCL, NOS; HHV8+ DLBCL, NOS; DLBCL forbundet med kronisk inflammation; og Primær kutan DLBCL, bentype og Mantelcellelymfom
2. Tilbagefaldende og/eller refraktær sygdom til mindst to tidligere standardbehandlingsbehandlinger eller tumorer, for hvilke standardbehandlinger ikke er tilgængelige.
3. 16. Dokumenteret tumormutationsstatus. Arkiv (helst indsamlet inden for 6 måneder før første dosis [C1D1]) FFPE-tumorprøve skal indsendes til bestemmelse af genomisk signatur af Lantern Pharmas validerede laboratorieudviklede test, uanset om der er udført en lokal test for tilmelding. FFPE-testresultaterne er ikke påkrævet for studieoptagelse.

Eksklusionskriterier Alle patienter: Fase 1a og Fase 1b

1. Anamnese eller mistanke om centralnervesystem (CNS) lymfom eller meningeal involvering eller centralnervesystem (CNS) metastaser.
2. Anamnese med eller aktiv samtidig malignitet bortset fra NHL eller solide tumorer, medmindre patienten har været sygdomsfri i ≥ 2 år. Undtagelser fra ≥ 2-års tidsfristen omfatter behandlet basalcelle- eller lokaliseret planocellulær hudcarcinom, lokaliseret prostatacancer eller andre lokaliserede carcinomer såsom carcinom in situ i livmoderhalsen, brystet eller blæren.
3. Patienten er ikke kommet sig efter nogen klinisk signifikante bivirkninger (AE'er) fra tidligere behandlinger til før-behandlingens baseline eller grad 1 før første dosis af undersøgelseslægemidlet.

4. Løbende ustabil kardiovaskulær funktion:

   1. Symptomatisk iskæmi eller ukontrollerede klinisk signifikante ledningsabnormiteter (dvs. ventrikulær takykardi på anti-arytmi er udelukket; 1. grads atrioventrikulær blokering eller asymptomatisk venstre forreste fascikulær blok/højre grenblok vil ikke blive udelukket), eller
   2. Kongestiv hjertesvigt af New York Heart Association klasse ≥ III, eller
   3. Myokardieinfarkt inden for 3 måneder før screening.
5. Medfødt langt QT-syndrom eller et QT-interval korrigeret med Fridericias formel (QTcF) ≥ 470 ms (gennemsnit af tredobbelte EKG'er) ved screening og/eller på C1D1 (præ-dosis) bortset fra en dokumenteret bundtgrenblok eller medmindre sekundær til pacemaker. I tilfælde af en dokumenteret bundt-grenblok eller en pacemaker kræves drøftelse med lægemonitoren før tilmelding.
6. Tromboembolisk eller cerebrovaskulær hændelse (dvs. forbigående iskæmiske anfald, cerebrovaskulære ulykker, lungeemboli eller klinisk signifikant dyb venetrombose) ≤ 6 måneder før første dosis af forsøgslægemidlet.
7. Infektion, der kræver antibiotika, antivirale eller antifungale midler inden for 1 uge før første dosis af undersøgelseslægemidlet, medmindre en sådan infektion er tilstrækkeligt kontrolleret (defineret som at udvise ingen vedvarende tegn/symptomer relateret til infektionen og med klinisk forbedring). I tilfælde af profylaktisk brug af disse midler er drøftelse med den medicinske monitor påkrævet før tilmelding.
8. Positiv hepatitis B- og/eller hepatitis C-serologi eller kendt seropositivitet for eller historie med aktiv viral infektion med humant immundefektvirus (HIV).
9. Samtidige medicinske tilstande, herunder psykiatriske lidelser, der efter investigatorens vurdering vil forstyrre patientens mulighed for at deltage eller med at nå målene for undersøgelsen eller udgøre en sikkerhedsrisiko.
10. Patienten er gravid eller ammer.
11. Tidligere allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation.
12. Autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation inden for 6 måneder før den første dosis af forsøgslægemidlet eller patienten har udviklet sig inden for 6 måneder fra dagen for stamcelleinfusion.
13. Strålebehandling inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet, medmindre tumorstedet fortsætter med at stige i størrelse, efter at patienten har afsluttet strålebehandling.
14. Større operation, der kræver generel anæstesi inden for 4 uger før den første dosis af forsøgslægemidlet. Hvis en patient havde behov for generel anæstesi inden for de seneste 4 uger, er konsultation med lægemonitoren påkrævet før indskrivning.
15. Modtog levende vaccine inden for 1 måned før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.

16. Eksponering for forsøgs- eller ikke-undersøgelsesbehandling mod kræft inden for 2 uger eller inden for mindst 5 halveringstider (op til maksimalt 4 uger fra alle biologiske lægemidler/immunterapier) før den første dosis af undersøgelseslægemidlet, alt efter hvad der er kortest.

    Bemærk: Lavdosis steroider (oral prednison eller tilsvarende ≤ 20 mg/dag), lokaliseret non-CNS-strålebehandling er ikke udelukkelseskriterier.

17. Patienten har gennemført et kursus med SARS-CoV-2-vaccine inden for 14 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet.
18. Patienten er ude af stand til eller uvillig til at overholde alle krav i undersøgelsen.
19. Patient med afhængighed af sponsoren, efterforskeren eller undersøgelsesstedet.
20. En person, der er forpligtet til en institution ved officiel eller retskendelse.
21. Mandlige patienter med partnere, der i øjeblikket er gravide; mandlige patienter, der er i stand til at blive far til børn og kvindelige patienter i den fødedygtige alder, som er uvillige eller ude af stand til at bruge to meget effektive præventionsmetoder som beskrevet i denne protokol i hele undersøgelsens varighed og i mindst 30 dage efter sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.