Dermatitida během adjuvantního ozařování pro rakovinu prsu: (DAI-BREAC)

Hlavním cílem této studie je vyhodnotit, zda je standardní péče o pleť podporovaná aplikací pro připomenutí lepší než samotná standardní péče o pleť, pokud jde o prevenci radiační dermatitidy stupně ≥2 u pacientek podstupujících adjuvantní radioterapii pro invazivní karcinom prsu. Radiační dermatitidu bude hodnotit pozorovatel (speciálně vyškolená sestra, technik nebo lékař) odlišný od osoby, která provádí rutinní návštěvu pacienta ("koncept slepého pozorovatele"), na začátku radioterapie a jednou týdně v průběhu radioterapie. a na konci kurzu radioterapie (=EOT) podle CTCAE v5.0. Sekundární cíle zahrnují bolest (radiační pole), spokojenost pacienta s aplikací pro připomenutí (Arm A), dopad aplikace pro připomenutí na používání zdravotnických technologií (Arm A) a prospěch z podpory ze strany zaměstnanců a/nebo akademie UKSH týkající se použití aplikace připomenutí (rameno A).

Toto je nadnárodní, randomizovaná, aktivně kontrolovaná, otevřená, multicentrická studie s paralelními skupinami, která srovnává následující způsoby léčby kožní toxicity související s radiací u pacientů s rakovinou prsu: Standardní péče o pleť podporovaná aplikací pro připomenutí (Arm A) vs. samotná standardní péče o pleť (rameno B). Stratifikace bude provedena pomocí následujících prognostických faktorů:

1. Objem léčby: Samotný prs nebo hrudní stěna vs. prsa nebo hrudní stěna plus lymfatické uzliny
2. Radiační zvýšení: Ano vs
3. Alespoň jeden rizikový faktor dermatitidy: Ano vs. Ne Mezi rizikové faktory patří chronické zánětlivé onemocnění, významné kardiovaskulární onemocnění a kuřácká anamnéza delší než 10 let v balení.

Po registraci budou pacienti randomizováni v poměru 1:1 k rameni A nebo rameni B pro léčbu kožní toxicity související s radiací. Stratifikovaná randomizace bloku s náhodnou velikostí bloku bude provedena prostřednictvím elektronického CRF. Výsledky randomizace budou viditelné pouze po zadání stratifikačních faktorů a pouze u odpovídajícího pacienta.

Tento dokument bude uchováván v instituci, která provádí randomizaci, až do konce studie. Poté bude původní randomizační seznam uchováván v základním souboru hodnocení ve zkušebním centru koordinujícího zkoušejícího po dobu minimálně 10 let po závěrečné zprávě. Randomizace bude provedena prostřednictvím elektronického CRF centrálně externí firmou pomocí jejího standardního softwaru. Řízení o randomizaci je založeno na standardních operačních postupech (SOP) této společnosti. Jakmile je randomizace přidělena pacientovi, nelze ji změnit.

U všech pacientů bude radioterapie podávána pomocí hypofrakcionace s 40 Gy v 15 frakcích po 2,667 Gy podávaných 5 dní v týdnu (celková doba léčby = 3 týdny; den 15. frakce = EOT), nejlépe s radioterapií s modulovanou intenzitou ( IMRT) nebo volumetrickou modulovanou obloukovou terapií (VMAT). Pacientky ve věku ≤ 50 let dostávají po ozáření celých prsou sekvenční radiační boost na lůžko nádoru o 10 Gy v 5 frakcích po 2,0 Gy (5 dní v týdnu), což vede k celkové době léčby 4 týdny (den 20. frakce = EOT). To platí také pro pacienty ve věku ≥ 51 let s rizikovými faktory pro lokální recidivu. Pacienti mohou dostávat souběžně systémové léky jako součást své standardní protinádorové léčby, bez ohledu na účast v této studii. Tyto látky mohou zahrnovat tamoxifen, inhibitory aromatázy nebo kapecitabin [10]. Systémová činidla budou indikována a předepisována ošetřujícími lékařskými onkology nebo gynekology mimo tuto studii. Pokud jde o dávku, typ a délku léčby, kontraindikace, vedlejší účinky, farmakologické vlastnosti a farmaceutické údaje těchto látek, přečtěte si příslušné informace o produktu.

Samostatná standardní péče o pleť (rameno B):

Od začátku radioterapie musí pacient provádět standardní péči o kůži. To se může v zúčastněných centrech lišit. Na místě v Lübecku zahrnuje mastnou smetanu s 2–10 % močoviny (samotná mastná smetana, pokud pacienti netolerují močovinu) a v případě svědění přidání krému s mometason furoátem. V případě vlhké deskvamace stupně ≥ 2 nebo radiační dermatitidy stupně ≥ 3 budou každý den podávány antiseptické látky pro čištění rány a následně aplikace silikonového nebo kalcium alginátového obvazu. Tato léčba bude pokračovat, dokud vlhké deskvamační záření nezmizí a radiační dermatitida se nezlepší na stupeň 2. Na ozařovanou kůži se čtyřikrát denně aplikuje mastný krém s 2-10% ureou. Krém s mometason furoátem: Kromě mastného krému s 2-10% ureou se na ozařovanou kůži jednou denně aplikuje mometason furoátový krém (roztok 0,1%).

Pacienti ramene B budou informováni o důležitosti péče o kůži před zahájením radioterapie a připomenuti v průběhu radioterapie při pravidelné kontrole radiačním onkologem (maximálně jednou týdně).

Aplikace Standard Skin Care plus Reminder (rameno A):

Od začátku radioterapie musí pacient provádět standardní péči o kůži, jak je popsáno u ramene B. Pacienti ramene A jsou navíc podporováni aplikací Reminder App, kterou vyvinula profesionální společnost Nextlabel OHG z Lübecku. Účelem aplikace je připomenout pacientům intuitivní, nenápadný a podpůrný způsob péče o pleť. Ve výchozím nastavení jsou pacienti upozorňováni čtyřikrát denně, ale také si budou moci definovat plán upozornění, který nejlépe vyhovuje jejich osobním potřebám.

Dotazník týkající se aplikace Reminder a jejího dopadu na používání zdravotnických technologií:

Na konci svého kurzu radioterapie (= EOT) budou pacienti ramene A požádáni, aby vyplnili dotazník týkající se jejich spokojenosti s aplikací Reminder. V případě míry nespokojenosti >20 % se má za to, že aplikace pro připomenutí vyžaduje úpravy, než bude možné ji použít v budoucích studiích. V případě míry nespokojenosti > 40 % bude považováno za neužitečné. Tento dotazník také obsahuje otázky týkající se vlivu aplikace na používání zdravotnických technologií. Starší pacienti ve věku ≥ 65 let budou porovnáni s mladšími pacienty ve věku < 65 let, aby se zjistily potenciální rozdíly mezi oběma věkovými skupinami a potřeba podpory ohledně používání aplikace pro připomenutí.

Výpočet velikosti vzorku

Primárním cílem této randomizované studie je vyhodnotit, zda je standardní péče o pleť podporovaná aplikací připomenutí lepší než samotná standardní péče o pleť, pokud jde o prevenci radiační dermatitidy stupně ≥2 během adjuvantní hypofrakcionované radioterapie rakoviny prsu. Podle výpočtů velikosti vzorku je zapotřebí 131 pacientů na rameno studie v rámci úplného analytického souboru. Vzhledem k tomu, že 2 % pacientů se nebude kvalifikovat pro úplný analytický soubor, mělo by být randomizováno celkem 268 pacientů. Pro tento pokus budou definovány následující sady analýz:

Soubor analýzy bezpečnosti: Všichni randomizovaní účastníci, kteří zahájili radioterapii. Kompletní analytický soubor: Všichni randomizovaní pacienti, kteří zahájili léčbu buď s ramenem A, nebo s ramenem B, a poskytli jakékoli údaje o primárním koncovém bodu. Kompletní analytický soubor bude analyzován podle principu Intention-to-Treat, tj. pacienti budou analyzováni ve své počáteční skupině randomizace.

Na sadu protokolů: Všichni pacienti z úplné sady analýz s výjimkou pacientů, pokud je splněno kterékoli z následujících kritérií:

• Podání méně než 75 % plánované radiační dávky, pokud byl důvod přerušení jiný než smrt nebo nepřijatelná toxicita
• Více než 50 % chybějících údajů o primárním koncovém bodu studie Všichni pacienti v sadě podle protokolu budou analyzováni v rámci jejich skupiny, která byla aktuálně léčena.

Statistické analýzy:

Všechna data zaznamenaná v elektronických formulářích případových zpráv popisujících studovanou populaci a toxicitu budou analyzována popisně. Kategorická data budou prezentována v kontingenčních tabulkách s četnostmi, procenty a jejich 95% intervaly spolehlivosti. Průběžná data budou shrnuta alespoň s následujícími údaji: četnost (n), medián, kvartily, průměr, směrodatná odchylka (směrodatná chyba), minimum a maximum. Bude poskytnut počet pacientů s odchylkami protokolu během studie a seznamy popisující odchylky.

Obecně se k porovnání procent v kontingenční tabulce 2x2 použijí chí-kvadrát testy, které budou nahrazeny Fisherovým přesným testem, pokud je očekávaná frekvence v alespoň jedné buňce přidružené tabulky menší než 5. Stratifikované dvě Kontingenční tabulky -by-dvě budou analyzovány pomocí Cochran-Mantel-Haenszelových testů. Logistické regresní modely slouží jako multivariabilní metody pro binární koncová data. Porovnání ordinálních proměnných mezi léčebnými rameny bude provedeno pomocí asymptotického Wilcoxon-Mann-Whitneyho testu, nahrazeného jeho přesnou verzí v případě ordinálních kategorií s malým počtem kategorií a/nebo řídkými údaji v rámci kategorií. Jakýkoli posun v umístění kvantitativních proměnných mezi studijními skupinami bude rovněž proveden pomocí Wilcoxon-Mann-Whitneyho testů.

Data od času do události budou analyzována Kaplan-Meierovými metodami, kdy dojde pouze k neinformativní cenzuře. Pro statistické srovnání bude poskytnut log rank-test doplněný o vícerozměrné Coxovy modely proporcionálních rizik.

Analýza dat bude provedena podle plánu statistické analýzy (SAP), který bude dokončen před uzamčením databáze a před jakoukoli statistickou analýzou.

K vyhodnocení četnosti pacientů, u kterých se v průběhu radioterapie vyskytla radiační dermatitida stupně ≥2, je zvažován nejhorší zdokumentovaný stupeň během radioterapie a při EOT, a to i v případě, že pacienti vynechali návštěvy nebo předčasně ukončili radioterapii. To odráží přístup „odhad léčebné politiky“.

Podíl pacientů s radiační dermatitidou stupně ≥2 bude statisticky porovnán pomocí Cochran-Mantel-Haenszelova chí-kvadrát testu na hladině oboustranné významnosti 5 %. Tento test je přirozeným neparametrickým rozšířením chí-kvadrát testu pro testování účinku léčby, přičemž se upravuje o účinky stratifikačních proměnných používaných pro randomizaci. V případě nerovnoměrného rozdělení do stratifikačních skupin, které může vést k velmi malým skupinám, mohou být vrstvy pro analýzu sloučeny. Rozhodnutí shromáždit vrstvy pro analýzu bude učiněno před uzamčením databáze a před konečnou analýzou dat.

Pro další posouzení robustnosti výsledků bude použit logistický regresní model pro radiační dermatitidu stupně ≥2 včetně parametrů použitých pro stratifikaci. Pro účely průzkumu bude vybaven model obsahující další charakteristiky pacienta. Potvrzující hodnocení bude provedeno v rámci úplného analytického souboru; sada Per Protocol Set slouží pro další analýzy citlivosti.

Bolest na vizuální analogové škále před radioterapií, během radioterapie a při EOT bude podrobena deskriptivní analýze. rozdíly potenciálu bolesti v bolesti mezi léčebnými rameny, skóre bude podrobeno deskriptivní analýze. Pro grafickou vizualizaci budou poskytnuty Box-Whisker diagramy. Kromě toho bude zvážena změna od výchozích hodnot a bude podrobena deskriptivní analýze. Pro srovnání studijních návštěv lze použít Friedmanovy testy a Wilcoxon-Mann Whitneyho testy.

Při EOT-návštěvě bude vyhodnocena spokojenost pacienta s aplikací pro připomenutí v rameni A a bude podrobena standardním statistickým metodám. V případě míry nespokojenosti >20 % potřebuje aplikace pro připomenutí úpravy. V případě míry nespokojenosti > 40 % bude považováno za neužitečné. Kromě toho budou popisně vyhodnoceny otázky týkající se vlivu aplikace na používání zdravotnických technologií. Starší pacienti ve věku ≥ 65 let budou porovnáni s mladšími pacienty ve věku < 65 let, aby se zjistily potenciální rozdíly mezi oběma věkovými skupinami a potřeba podpory ohledně používání aplikace pro připomenutí. Standardní statistické testy slouží jako nástroj pro explorativní srovnání věkových skupin.