Zanubritnib a anti-MAG neuropatie (MAZINGA)

Studie MAZINGA je multicentrická, otevřená, jednoramenná klinická studie fáze IIA, jejímž cílem je vyhodnotit účinnost, bezpečnost a snášenlivost zanubrutinibu u pacientů s IgM anti-myelin asociovaným glykoproteinem (anti-MAG) protilátkami asociovanou demyelinizační polyneuropatií. Anti-MAG neuropatie je vzácné imunitně zprostředkované onemocnění často spojené s IgM monoklonální gamapatiemi, včetně monoklonální gamapatie nejasného významu (MGUS), Waldenströmovy makroglobulinemie, marginální zónové lymfomu, chronické lymfocytární leukémie a dalších indolentních B-buněčných lymfoproliferativních poruch.

Primárním cílem studie je zjistit, zda 12měsíční léčba zanubrutinibem vede ke klinicky významnému neurologickému zlepšení, definovanému jako zlepšení alespoň o jeden bod na alespoň dvou validovaných neurologických škálách. Ty zahrnují snížení Celkové škály neurologických omezení (ONLS), INCAT Disability Score a INCAT Sensory Sum Score (ISS), spolu se zvýšením sumárního skóre Medical Research Council (MRC) a funkčního skóre I-RODS.

Sekundární cíle zahrnují vyhodnocení neurofyziologického zlepšení posouzeného pomocí studií nervového vedení (ENG/EMG), zejména změn distální motorické latence, indexu terminální latence a amplitudy senzorického akčního potenciálu po 12, 24 a 48 měsících. Další sekundární cílové parametry hodnotí hematologickou účinnost prostřednictvím celkové míry odpovědi (úplná odpověď, velmi dobrá parciální odpověď nebo parciální odpověď), přežití bez událostí, čas do neurologické progrese a celkové přežití. Bezpečnostní profil zanubrutinibu bude charakterizován incidencí, typem a závažností nežádoucích účinků, závažných nežádoucích účinků a událostí zvláštního zájmu.

Způsobilí účastníci jsou dospělí (≥18 let) s potvrzenou diagnózou anti-MAG IgM asociované demyelinizační polyneuropatie, důkazem relevantní IgM monoklonální gamapatie, zvýšenými titry anti-MAG protilátek a měřitelným neurologickým postižením. Způsobilí jsou jak pacienti bez předchozí léčby, tak pacienti s relapsem/refrakterním onemocněním. Klíčová vylučující kritéria zahrnují předchozí léčbu inhibitory BTK, agresivní lymfomy, významné axonální poškození, nekontrolované komorbidity, aktivní infekce, těhotenství nebo stavy, které by mohly narušit účast ve studii nebo bezpečnostní hodnocení.

Plánovaná velikost vzorku je přibližně 50 pacientů rekrutovaných z devíti italských center. Statistické analýzy budou porovnávat neurologické výsledky s historickými kontrolami, odhadovat cíle přežití pomocí Kaplan-Meierovy metody a zkoumat asociace mezi klinickými výsledky a molekulárními charakteristikami. Tato studie si klade za cíl poskytnout robustní prospektivní důkazy o roli inhibice BTK u anti-MAG neuropatie a informovat o budoucích terapeutických strategiích pro toto vzácné a invalidizující onemocnění.