Zanubritnib und Anti-MAG-Neuropathie (MAZINGA)

Die MAZINGA-Studie ist eine multizentrische, offene, einarmige Phase-IIA-Studie, die darauf ausgelegt ist, die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von Zanubrutinib bei Patienten mit IgM-Anti-Myelin-assoziiertes-Glykoprotein (Anti-MAG)-Antikörper-assoziierter demyelinisierender Polyneuropathie zu bewerten. Anti-MAG-Neuropathie ist eine seltene immunvermittelte Störung, die häufig mit IgM-monoklonalen Gammopathien assoziiert ist, einschließlich monoklonaler Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS), Waldenström-Makroglobulinämie, Marginalzonenlymphom, chronischer lymphatischer Leukämie und anderen indolenten B-Zell-Lymphoproliferationsstörungen.

Das primäre Ziel der Studie ist zu bestimmen, ob eine 12-monatige Behandlung mit Zanubrutinib zu einer klinisch bedeutsamen neurologischen Verbesserung führt, definiert als eine Verbesserung von mindestens einem Punkt in mindestens zwei validierten neurologischen Skalen. Dazu gehören Reduktionen in der Overall Neuropathy Limitations Scale (ONLS), dem INCAT Disability Score und dem INCAT Sensory Sum Score (ISS), zusammen mit Steigerungen im Medical Research Council (MRC)-Summenscore und dem I-RODS-Funktionsscore.

Sekundäre Ziele umfassen die Bewertung der neurophysiologischen Verbesserung, beurteilt durch Nervenleitungsstudien (ENG/EMG), insbesondere Veränderungen in distaler motorischer Latenz, terminalem Latenzindex und sensorischem Aktionspotential-Amplitude nach 12, 24 und 48 Monaten. Zusätzliche sekundäre Endpunkte bewerten die hämatologische Wirksamkeit durch Gesamtansprechrate (komplette Remission, sehr gute partielle Remission oder partielle Remission), ereignisfreies Überleben, Zeit bis zur neurologischen Progression und Gesamtüberleben. Das Sicherheitsprofil von Zanubrutinib wird durch die Häufigkeit, Art und Schwere von Nebenwirkungen, schwerwiegenden Nebenwirkungen und Ereignissen von besonderem Interesse charakterisiert.

Teilnahmeberechtigt sind Erwachsene (≥18 Jahre) mit einer bestätigten Diagnose einer Anti-MAG-IgM-assoziierten demyelinisierenden Polyneuropathie, Nachweis einer relevanten IgM-monoklonalen Gammopathie, erhöhten Anti-MAG-Antikörpertitern und messbarer neurologischer Behinderung. Sowohl unbehandelte als auch rückfällige/refraktäre Patienten sind teilnahmeberechtigt. Wichtige Ausschlusskriterien umfassen vorherige Behandlung mit BTK-Inhibitoren, aggressive Lymphome, signifikante axonale Schädigung, unkontrollierte Begleiterkrankungen, aktive Infektionen, Schwangerschaft oder Zustände, die die Studienteilnahme oder Sicherheitsbewertung beeinträchtigen könnten.

Die geplante Stichprobengröße umfasst etwa 50 Patienten, die aus neun italienischen Zentren rekrutiert werden. Statistische Analysen werden neurologische Ergebnisse mit historischen Kontrollen vergleichen, Überlebensendpunkte mit Kaplan-Meier-Methoden schätzen und Assoziationen zwischen klinischen Ergebnissen und molekularen Merkmalen untersuchen. Diese Studie zielt darauf ab, robuste prospektive Evidenz zur Rolle der BTK-Inhibition bei Anti-MAG-Neuropathie zu liefern und zukünftige therapeutische Strategien für diese seltene und behindernde Erkrankung zu informieren.