Zanubritnib e Neuropatia Anti-MAG (MAZINGA)

Lo studio MAZINGA è uno studio clinico multicentrico, in aperto, a braccio singolo di fase IIA progettato per valutare l'efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di zanubrutinib in pazienti con polineuropatia demielinizzante associata ad anticorpi IgM anti-glicoproteina associata alla mielina (anti-MAG). La neuropatia anti-MAG è una rara patologia immuno-mediata frequentemente associata a gammapatie monoclonali IgM, inclusa la gammapatia monoclonale di significato indeterminato (MGUS), la macroglobulinemia di Waldenström, il linfoma della zona marginale, la leucemia linfatica cronica e altri disturbi linfoproliferativi indolenti delle cellule B.

L'obiettivo primario dello studio è determinare se 12 mesi di trattamento con zanubrutinib portino a un miglioramento neurologico clinicamente significativo, definito come un miglioramento di almeno un punto in almeno due scale neurologiche validate. Questi includono riduzioni nella Overall Neuropathy Limitations Scale (ONLS), nel punteggio di disabilità INCAT e nell'INCAT Sensory Sum Score (ISS), insieme ad aumenti nel punteggio somma del Medical Research Council (MRC) e nel punteggio funzionale I-RODS.

Gli obiettivi secondari includono la valutazione del miglioramento neurofisiologico valutato mediante studi di conduzione nervosa (ENG/EMG), in particolare cambiamenti nella latenza motoria distale, nell'indice di latenza terminale e nell'ampiezza del potenziale d'azione sensoriale a 12, 24 e 48 mesi. Ulteriori endpoint secondari valutano l'efficacia ematologica attraverso il tasso di risposta complessiva (risposta completa, risposta parziale molto buona o risposta parziale), la sopravvivenza libera da eventi, il tempo alla progressione neurologica e la sopravvivenza globale. Il profilo di sicurezza di zanubrutinib sarà caratterizzato dall'incidenza, dal tipo e dalla gravità degli eventi avversi, degli eventi avversi gravi e degli eventi di speciale interesse.

I partecipanti eleggibili sono adulti (≥18 anni) con diagnosi confermata di polineuropatia demielinizzante associata ad anti-MAG IgM, evidenza di una gammapatia monoclonale IgM rilevante, titoli elevati di anticorpi anti-MAG e disabilità neurologica misurabile. Sono eleggibili sia pazienti naive al trattamento che pazienti recidivati/refrattari. I criteri di esclusione chiave includono trattamento precedente con inibitori di BTK, linfomi aggressivi, danno assonale significativo, comorbidità non controllate, infezioni attive, gravidanza o condizioni che potrebbero interferire con la partecipazione allo studio o la valutazione della sicurezza.

La dimensione campionaria prevista è di circa 50 pazienti reclutati da nove centri italiani. Le analisi statistiche confronteranno gli esiti neurologici con controlli storici, stimeranno gli endpoint di sopravvivenza utilizzando metodi Kaplan-Meier ed esploreranno le associazioni tra esiti clinici e caratteristiche molecolari. Questo studio mira a fornire prove prospettiche robuste sul ruolo dell'inibizione di BTK nella neuropatia anti-MAG e a informare future strategie terapeutiche per questa condizione rara e invalidante.