Imunoterapie k vyhnutí se chirurgii u zranitelných pacientek s dMMR karcinomem endometria (IMMUNE-SAVE)

Kritéria pro zařazení:

1. Věk: 18 let nebo starší.
2. Histologicky potvrzený karcinom endometria (s výjimkou karcinosarkomu).
3. Onemocnění stadia FIGO (2009) I až IIIC2, které je považováno za chirurgicky kompletně resekovatelné.

Potvrzený dMMR nebo MSI-H, definovaný buď ztrátou exprese jednoho nebo více proteinů opravy párování bází (MLH1, PMS2, MSH2, MSH6 nebo MSI-H) pomocí imunohistochemie, nebo status MSI-H potvrzený polymerázovou řetězovou reakcí.

5) Žádná předchozí systémová protinádorová terapie (včetně chemoterapie, radioterapie, cílené terapie nebo imunoterapie) v posledních 5 letech.

6) Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group 0 nebo 1. 7) Výsledky laboratorních testů do 7 dnů před první dávkou musí splňovat následující kritéria. Laboratorní hodnoty nejsou platné, pokud pacient obdržel granulocytární kolonie stimulující faktor nebo krevní transfuzi do 14 dnů před odběrem vzorku.

Počet bílých krvinek ≥2 000/mm3 a absolutní počet neutrofilů ≥1 500/mm3. Počet krevních destiček ≥100 000/mm3. Hemoglobin ≥9,0 g/dL.

Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤3,0násobek horní hranice normy (ULN) (nebo ≤5,0násobek ULN na pracovišti studie u pacientů s jaterními metastázami). Celkový bilirubin ≤1,5násobek ULN.

Kreatinin ≤1,5násobek ULN nebo clearance kreatininu (buď změřená nebo odhadnutá hodnota pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice) ≥ 45 mL/min.

8) Ženy v reprodukčním věku:

• Musí souhlasit s používáním antikoncepce od okamžiku informovaného souhlasu až do alespoň 5 měsíců po poslední dávce zkoušeného přípravku.
• Musí souhlasit, že nebudou kojit od okamžiku informovaného souhlasu až do alespoň 5 měsíců po poslední dávce.

Kriteria pro vyloučení:

1) Mnohočetné primární malignity, s výjimkou: adekvátně resekovaného bazocelulárního nebo dlaždicobuněčného karcinomu kůže (stadium I), povrchového karcinomu močového měchýře nebo jakékoliv jiné malignity, která je bez onemocnění déle než 5 let.

Anamnéza těžké přecitlivělosti na jakoukoliv monoklonální protilátku. 3) Známá přecitlivělost na iparomlimab a tuvonralimab nebo na kteroukoliv z jejich pomocných látek.

4) Současné nebo anamnéza klinicky významného autoimunitního onemocnění. 5) Současné nebo předchozí intersticiální plicní onemocnění nebo plicní fibróza dokumentovaná zobrazovacími metodami nebo klinickým hodnocením. Pacienti s radiační pneumonitidou mohou být zařazeni, pokud je potvrzeno, že je stabilní (mimo akutní fázi) a bez očekávaného opakování.

6) Současná divertikulitida nebo symptomatické ulcerózní onemocnění gastrointestinálního traktu. 7) Symptomatický perikardiální výpotek, pleurální výpotek nebo ascites vyžadující léčbu.

8) Nekontrolovaná bolest související s nádorem. 9) Přechodná ischemická ataka, cévní mozková příhoda nebo tromboembolismus do 180 dnů před zařazením.

10) Nekontrolované nebo klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, definované jako kterékoliv z následujících do 180 dnů před zařazením:

• Infarkt myokardu;
• Nestabilní angina pectoris;
• Městnavé srdeční selhání New York Heart Association (NYHA) třídy III nebo IV
• Špatně kontrolovaná hypertenze navzdory adekvátní léčbě (např. trvalý systolický krevní tlak ≥150 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥90 mmHg po dobu ≥ 24 hodin)

• Arytmie vyžadující léčbu 11) Potřeba pokračující terapeutické antikoagulace (nízkodávkovaný aspirin nebo jiná antiagregační léčba je povolena).

  12) Špatně kontrolovaný diabetes mellitus. 13) Aktivní systémová infekce vyžadující léčbu. Systémová kortikosteroidní terapie (kromě dočasného užití, např. pro vyšetření nebo profylaxi alergických reakcí) nebo imunosupresiva do 28 dnů před zařazením.

  15) Pacienti, kteří obdrželi antineoplastické léky (např. chemoterapeutika, molekulárně cílené terapie nebo imunoterapeutika) do 28 dnů před randomizací.

  16) Chirurgická pleurodéza nebo perikard do 28 dnů před zařazením. 17) Velký chirurgický výkon do 4 týdnů nebo menší chirurgický výkon do 7 dnů před první dávkou, bez plného zotavení. Pacienti plánovaní na velký chirurgický výkon během studie jsou vyloučeni (videoasistovaná torakoskopická chirurgie nebo diagnostické výkony nejsou považovány za vylučující, pokud je zotavení adekvátní).

  18) Podání jakéhokoliv terapeutického radiofarmaka do 56 dnů před zařazením (diagnostické použití je povoleno).

  19) Aktivní tuberkulóza. 20) Pozitivní sérologie na virus lidské imunodeficience (protilátky HIV-1/2), povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo protilátky proti viru hepatitidy C (HCV). Pacienti pozitivní na HBsAg mohou být zařazeni, pokud je DNA viru hepatitidy B pod dolní hranicí detekce.

  21) Jakýkoliv jiný závažný zdravotní nebo psychiatrický stav nebo abnormální laboratorní nález, který podle posouzení vyšetřovatele zvyšuje riziko účasti ve studii, ohrožuje dodržování protokolu nebo ovlivňuje interpretaci výsledků studie.

  22) Účast v jiné klinické studii a přijetí zkoušeného přípravku do 4 týdnů před první dávkou.

  23) Těhotenství, kojení nebo záměr otěhotnět během studie.

  24) Pozitivní test moči na těhotenství do 72 hodin před zahájením léčby (pokud je test moči pozitivní nebo nejednoznačný, je vyžadován potvrzující sérový těhotenský test).