Lovazas effekt på aktivering af blodplader (LEAP)

Hjerte-kar-sygdomme er fortsat en førende dødsårsag i Nordamerika (1). Ukontrolleret blodpladeaktivering, adhæsion og aggregering initieret af karvægsplakruptur menes at være ansvarlig for akut vaskulær okklusion i mange situationer (2-5). Selvom mange blodpladehæmmende lægemidler er tilgængelige, har alle aktuelt tilgængelige lægemidler uønskede toksicitetsprofiler (6-8). Reduktion i toksicitet og forbedret behandling af patienter med trombotiske sygdomme forbliver således et udækket medicinsk behov.

Blodpladeaktivering spiller en central rolle i patogenesen af ​​akutte koronare syndromer, slagtilfælde og andre trombofile sygdomme. Ateromatøs plaksprængning ændrer forskydningskræfterne af blod, der strømmer over den beskadigede karoverflade og blotlægger også kollagen såvel som andre protrombotiske faktorer (9-11). Som den første hæmostatiske hændelse aktiveres blodplader og dækker den skadede overflade. Efter blodpladeaktivering frigives højaktive stoffer som adenosindiphosphat (ADP) og thromboxan A2 (TxA2) fra blodpladen for at fremme og rekruttere yderligere blodpladeaggregering til skadestedet (12). Hvis denne proces fortsætter uformindsket, som det ofte gør ved aterosklerotiske sygdomme, bliver karret tilstoppet, og infarkt kan følge.

Lovaza® (Reliant Pharmaceutical Inc., Liberty Corner, NJ), en kommercielt tilgængelig formulering, der indeholder 90 % omega-3-syre ethylestere (46 % eicosapentaensyre -EPA- og 38 % docosohexaensyre -DHA-), har potentialet evne til at modificere rekrutteringen af ​​yderligere blodplader til den voksende trombe ved at fremme syntesen af ​​thromboxan A3 (TxA3), en dårlig blodpladeaktivator, i stedet for thromboxan A2, en potent blodpladeaktivator. Midler, der bruges til at hæmme trombocytfunktionen, såsom aspirin og clopidogrel, er ikke altid effektive (13-16). Desværre reagerer nogle patienter ikke på disse terapier (17-24). Realistiske tal for patientresistens over for disse lægemidler er sandsynligvis 10-15% for ASA og 20-30% for clopidogrel. Næsten alle resistente patienter har mindre gunstige resultater og er uvidende om dette potentielt livstruende problem, indtil der opstår en alvorlig hjertebivirkning. Lovaza® kan tilføje yderligere terapeutiske fordele til disse patienter.(25,26) Ud over den lejlighedsvise patient med klager over udbrud eller en "fisket" smag i munden, har Lovaza® en godartet toksicitetsprofil. Hvis det kan påvises, at Lovaza® har en klinisk relevant trombocythæmmende virkning, kan det have en brug for enten at erstatte eller reducere dosis af mere toksiske anti-blodplademidler.

Den foreslåede biokemiske mekanisme for anti-blodpladeeffekten af ​​omega n3 fedtsyrer er baseret på modifikationer i blodpladeprostaglandinmetabolisme (27-31). Cellulære membraner er primært sammensat af fosfolipider (PL). Rygraden i PL'er er glycerol. Glycerol-hydroxylgrupperne i position 1 og 2 binder to fedtsyremolekyler gennem dannelse af esterbindinger (31). Den tredje hydroxyl binder den såkaldte hovedgruppe, som kan være cholin, inositol, ethanolamin eller serin. I det mindste i tilfælde af blodplader er fedtsyren i C-2-positionen ofte den umættede arachidonfedtsyre (en omega n6-fedtsyre). Når Lovaza® indtages (en omega n3-fedtsyre), kan den umættede fedtsyre i C2-positionen være DHA eller EPA. Adskillige vigtige forskelle skyldes denne substitution, herunder en vigtig effekt på blodpladefunktionen. Som en del af blodpladeaktiveringsprocessen klipper phospholipase A2 fedtsyren i C-2-positionen, enten arachidonsyre eller DHA/EPA (31). I tilfælde af blodplader metaboliseres fedtsyren derefter gennem et enzym kaldet COX-1 til en tromboxan (32-35). Når fedtsyren er arachidonsyre, syntetiseres thromboxan A2 (TxA2). TxA2 er en meget potent blodpladeaktivator og vasokonstriktor. I tilfælde af DHA eller EPA syntetiseres en serie 3 TxA3, en dårlig blodpladeaktivator og vasokonstriktor (32-35). Produktion af TxA3 ligger til grund for Lovaza®s potentielle trombocythæmmende virkning.

Den anden effekt af DHA inklusion i PL'er er en nyopdaget ændring i cellemembranstrukturen. Det er nu veletableret, at DHA fremmer "lipid raft"-dannelse i cellulære membraner (36-38). Disse flåder, primært sammensat af sphingomyelin og kolesterol, danner de steder, hvor nogle transmembrane proteiner kan indsættes i membranen. Disse transmembrane proteiner kan være steder for ionkanaler eller receptorer, der definerer vigtige cellulære funktioner og kan være et middel til at aktivere celler. DHA's evne til at fremme tømmerflådedannelse kan således have en dybt gavnlig effekt på blodpladefunktionen.

Da det er Lovaza®-ændringen af ​​blodplademembranen, der fører til dens kliniske fordel, vil der blive udført analyser for at bestemme, hvordan blodplademembranens lipidsammensætning ændres efter indtagelse af Lovaza®. Konceptet med disse eksperimenter er ret simpelt. En standard veletableret 1H NMR-metode vil blive brugt til at påvise ændringer i lipidsammensætningen af ​​blodplademembranen som funktion af Lovaza®-dosis (39-41). Ud fra disse eksperimenter vil vi være i stand til at bevise, at DHA eller EPA fra Lovaza® faktisk er direkte inkorporeret i en blodplademembran