Lovazas Wirkung auf die Aktivierung von Blutplättchen (LEAP)

Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind nach wie vor eine der häufigsten Todesursachen in Nordamerika (1). Es wird angenommen, dass eine unkontrollierte Blutplättchenaktivierung, Adhäsion und Aggregation, die durch Gefäßwand-Plaque-Ruptur ausgelöst wird, in vielen Situationen für einen akuten Gefäßverschluss verantwortlich ist (2-5). Obwohl viele Blutplättchenhemmer verfügbar sind, haben alle derzeit verfügbaren Medikamente unerwünschte Toxizitätsprofile (6-8). Daher bleibt die Verringerung der Toxizität und die verbesserte Behandlung von Patienten mit thrombotischen Erkrankungen ein unbefriedigter medizinischer Bedarf.

Die Thrombozytenaktivierung spielt eine zentrale Rolle in der Pathogenese von akuten Koronarsyndromen, Schlaganfällen und anderen thrombophilen Erkrankungen. Atheromatöse Plaqueruptur verändert die Scherkräfte des Blutes, das über die verletzte Gefäßoberfläche fließt, und legt auch Kollagen sowie andere prothrombotische Faktoren frei (9-11). Als anfängliches hämostatisches Ereignis werden Blutplättchen aktiviert und bedecken die verletzte Oberfläche. Nach der Thrombozytenaktivierung werden hochaktive Substanzen wie Adenosindiphosphat (ADP) und Thromboxan A2 (TxA2) aus den Thrombozyten freigesetzt, um eine weitere Thrombozytenaggregation zu fördern und an die Verletzungsstelle zu rekrutieren (12). Wenn dieser Prozess unvermindert fortschreitet, wie es häufig bei atherosklerotischen Erkrankungen der Fall ist, wird das Gefäß verschlossen und es kann ein Infarkt folgen.

Lovaza® (Reliant Pharmaceutical Inc., Liberty Corner, NJ), eine im Handel erhältliche Formulierung, die 90 % Omega-3-Säure-Ethylester (46 % Eicosapentaensäure -EPA- und 38 % Docosohexaensäure -DHA-) enthält, hat das Potenzial Fähigkeit, die Rekrutierung zusätzlicher Blutplättchen für den wachsenden Thrombus zu modifizieren, indem die Synthese von Thromboxan A3 (TxA3), einem schwachen Blutplättchenaktivator, anstelle von Thromboxan A2, einem potenten Blutplättchenaktivator, gefördert wird. Mittel zur Hemmung der Thrombozytenfunktion wie Aspirin und Clopidogrel sind nicht immer wirksam (13-16). Leider sprechen einige Patienten auf diese Therapeutika nicht an (17-24). Realistische Zahlen für die Patientenresistenz gegen diese Medikamente sind wahrscheinlich 10-15 % für ASS und 20-30 % für Clopidogrel. Fast alle resistenten Patienten haben ungünstigere Ergebnisse und sind sich dieses potenziell lebensbedrohlichen Problems nicht bewusst, bis ein schwerwiegendes unerwünschtes kardiales Ereignis auftritt. Lovaza® kann diesen Patienten einen zusätzlichen therapeutischen Nutzen bringen.(25,26) Abgesehen von gelegentlichen Patienten mit Beschwerden über Aufstoßen oder einem „fischigen“ Geschmack im Mund, hat Lovaza® ein gutartiges Toxizitätsprofil. Wenn gezeigt werden kann, dass Lovaza® eine klinisch relevante Thrombozytenaggregationshemmung hat, kann es verwendet werden, um toxischere Thrombozytenaggregationshemmer entweder zu ersetzen oder die Dosis zu reduzieren.

Der vorgeschlagene biochemische Mechanismus für die gerinnungshemmende Wirkung von Omega-n3-Fettsäuren basiert auf Modifikationen im Blutplättchen-Prostaglandinstoffwechsel (27-31). Zellmembranen bestehen hauptsächlich aus Phospholipiden (PL). Das Rückgrat von PLs ist Glycerin. Die Hydroxylgruppen des Glycerins in Position 1 und 2 binden zwei Fettsäuremoleküle durch Bildung von Esterbindungen (31). Das dritte Hydroxyl bindet die sogenannte Kopfgruppe, die Cholin, Inosit, Ethanolamin oder Serin sein kann. Zumindest bei Blutplättchen ist die Fettsäure an der C-2-Position oft die ungesättigte Arachidonfettsäure (eine Omega-n6-Fettsäure). Wenn Lovaza® eingenommen wird (eine Omega-n3-Fettsäure), kann die ungesättigte Fettsäure an der C2-Position DHA oder EPA sein. Mehrere wichtige Unterschiede ergeben sich aus dieser Substitution, einschließlich einer wichtigen Wirkung auf die Blutplättchenfunktion. Als Teil des Thrombozytenaktivierungsprozesses schneidet Phospholipase A2 die Fettsäure an der C-2-Position ab, entweder Arachidonsäure oder DHA/EPA (31). Im Fall der Blutplättchen wird die Fettsäure dann durch ein Enzym namens COX-1 zu einem Thromboxan (32-35) metabolisiert. Wenn die Fettsäure Arachidonsäure ist, wird Thromboxan A2 synthetisiert (TxA2). TxA2 ist ein sehr potenter Thrombozytenaktivator und Vasokonstriktor. Im Fall von DHA oder EPA wird ein TxA3 der Reihe 3 synthetisiert, ein schwacher Thrombozytenaktivator und Vasokonstriktor (32-35). Die Produktion von TxA3 liegt der potenziellen gerinnungshemmenden Wirkung von Lovaza® zugrunde.

Der zweite Effekt des DHA-Einschlusses in PLs ist eine neu entdeckte Veränderung in der Zellmembranstruktur. Es ist nun allgemein anerkannt, dass DHA die Bildung von "Lipid-Rafts" in Zellmembranen fördert (36-38). Diese Flöße, die hauptsächlich aus Sphingomyelin und Cholesterin bestehen, bilden die Stellen, an denen einige Transmembranproteine ​​​​in die Membran eingefügt werden können. Diese Transmembranproteine ​​können Stellen für Ionenkanäle oder Rezeptoren sein, die wichtige Zellfunktionen definieren und ein Mittel zur Aktivierung von Zellen sein können. Somit kann die Fähigkeit von DHA, die Floßbildung zu fördern, eine profunde vorteilhafte Wirkung auf die Blutplättchenfunktion haben.

Da es die Lovaza®-Veränderung der Thrombozytenmembran ist, die zu seinem klinischen Nutzen führt, werden Tests durchgeführt, um zu bestimmen, wie sich die Lipidzusammensetzung der Thrombozytenmembran nach der Einnahme von Lovaza® verändert. Das Konzept dieser Experimente ist ziemlich einfach. Eine etablierte 1H-NMR-Standardmethode wird verwendet, um Veränderungen in der Lipidzusammensetzung der Blutplättchenmembran als Funktion der Lovaza®-Dosis nachzuweisen (39-41). Aus diesen Experimenten werden wir in der Lage sein zu beweisen, dass DHA oder EPA von Lovaza® tatsächlich direkt in eine Blutplättchenmembran eingebaut wird