Effetto di Lovaza sull'attivazione delle piastrine (LEAP)

Le malattie cardiovascolari rimangono una delle principali cause di morte in Nord America (1). Si ritiene che l'attivazione, l'adesione e l'aggregazione piastriniche incontrollate avviate dalla rottura della placca della parete del vaso siano responsabili dell'occlusione vascolare acuta in molte situazioni (2-5). Sebbene siano disponibili molti farmaci per l'inibizione piastrinica, tutti i farmaci attualmente disponibili presentano profili di tossicità indesiderabili (6-8). Pertanto, la riduzione della tossicità e una migliore gestione dei pazienti con malattie trombotiche rimane un'esigenza medica insoddisfatta.

L'attivazione piastrinica gioca un ruolo fondamentale nella patogenesi delle sindromi coronariche acute, ictus e altre malattie trombofile. La rottura della placca ateromatosa modifica le forze di taglio del sangue che scorre sulla superficie del vaso danneggiato ed espone anche il collagene e altri fattori protrombotici (9-11). Come evento emostatico iniziale, le piastrine si attivano e ricoprono la superficie lesa. In seguito all'attivazione piastrinica, sostanze altamente attive come l'adenosina difosfato (ADP) e il trombossano A2 (TxA2) vengono rilasciate dalle piastrine per promuovere e reclutare un'ulteriore aggregazione piastrinica nel sito della lesione (12). Se questo processo procede senza sosta, come spesso accade nelle malattie aterosclerotiche, il vaso si occlude e può seguire l'infarto.

Lovaza® (Reliant Pharmaceutical Inc., Liberty Corner, NJ), una formulazione disponibile in commercio che contiene il 90% di esteri etilici di acidi omega-3 (46% di acido eicosapentaenoico -EPA- e 38% di acido docosoesaenoico -DHA-), ha il potenziale capacità di modificare il reclutamento di ulteriori piastrine al trombo in crescita promuovendo la sintesi di trombossano A3 (TxA3), un povero attivatore piastrinico, invece del trombossano A2, un potente attivatore piastrinico. Gli agenti usati per inibire la funzione piastrinica come l'aspirina e il clopidogrel non sono sempre efficaci (13-16). Sfortunatamente, alcuni pazienti non rispondono a queste terapie (17-24). I numeri realistici per la resistenza dei pazienti a questi farmaci sono probabilmente del 10-15% per l'ASA e del 20-30% per il clopidogrel. Quasi tutti i pazienti resistenti hanno esiti meno favorevoli e non sono consapevoli di questo problema potenzialmente pericoloso per la vita fino a quando non si verifica un grave evento avverso cardiaco. Lovaza® può aggiungere ulteriori benefici terapeutici a questi pazienti.(25,26) Al di là del paziente occasionale con lamentele di eruttazione o un sapore "di pesce" in bocca, Lovaza® ha un profilo di tossicità benigna. Se è possibile dimostrare che Lovaza® ha un effetto antipiastrinico clinicamente rilevante, potrebbe essere utilizzato per sostituire o ridurre la dose di agenti antipiastrinici più tossici.

Il meccanismo biochimico proposto per l'effetto antipiastrinico degli acidi grassi omega n3 si basa sulle modificazioni del metabolismo delle prostaglandine piastriniche (27-31). Le membrane cellulari sono composte principalmente da fosfolipidi (PL). La spina dorsale dei PL è il glicerolo. I gruppi idrossilici del glicerolo in posizione 1 e 2 legano due molecole di acidi grassi attraverso la formazione di legami estere (31). Il terzo ossidrile lega il cosiddetto gruppo di testa, che può essere colina, inositolo, etanolamina o serina. Almeno nel caso delle piastrine l'acido grasso in posizione C-2 è spesso l'acido grasso arachidonico insaturo (un acido grasso omega n6). Quando Lovaza® viene ingerito (un acido grasso omega n3), l'acido grasso insaturo in posizione C2 può essere DHA o EPA. Diverse importanti differenze derivano da questa sostituzione, incluso un importante effetto sulla funzione piastrinica. Come parte del processo di attivazione piastrinica, la fosfolipasi A2 ritaglia l'acido grasso in posizione C-2, acido arachidonico o DHA/EPA (31). Nel caso delle piastrine, l'acido grasso viene poi metabolizzato attraverso un enzima chiamato COX-1 in un trombossano (32-35). Quando l'acido grasso è acido arachidonico, viene sintetizzato il trombossano A2 (TxA2). TxA2 è un potente attivatore piastrinico e vasocostrittore. Nel caso di DHA o EPA viene sintetizzato un TxA3 di serie 3, scarso attivatore piastrinico e vasocostrittore (32-35). La produzione di TxA3 è alla base del potenziale effetto antipiastrinico di Lovaza®.

Il secondo effetto dell'inclusione di DHA nei PL è un'alterazione recentemente scoperta nella struttura della membrana cellulare. È ormai accertato che il DHA promuove la formazione di "zattere lipidiche" nelle membrane cellulari (36-38). Queste zattere, composte principalmente da sfingomielina e colesterolo, formano i siti in cui alcune proteine ​​transmembrana possono essere inserite nella membrana. Queste proteine ​​transmembrana possono essere siti per canali ionici o recettori che definiscono importanti funzioni cellulari e possono essere un mezzo per attivare le cellule. Pertanto, la capacità del DHA di promuovere la formazione della zattera può avere un profondo effetto benefico sulla funzione piastrinica.

Poiché è l'alterazione di Lovaza® della membrana piastrinica che porta al suo beneficio clinico, verranno eseguiti test per determinare come cambia la composizione lipidica della membrana piastrinica dopo l'ingestione di Lovaza®. Il concetto di questi esperimenti è abbastanza semplice. Verrà utilizzato un metodo standard 1H NMR consolidato per rilevare i cambiamenti nella composizione lipidica della membrana piastrinica in funzione della dose di Lovaza® (39-41). Da questi esperimenti saremo in grado di dimostrare che il DHA o l'EPA di Lovaza® è effettivamente incorporato direttamente in una membrana piastrinica