Allogen stamcelletransplantation med Clofarabin, Ara-C og TBI for AML og ALL

Pædiatriske patienter med ALL, som har flere tilbagefald, viser en faldende reduktionsrate ved hvert successive tilbagefald. Chessels et al rapporterede resultaterne hos 235 pædiatriske patienter med ALL i CR3 behandlet mellem 1972 og 1998. Kun 18 af de 235 patienter forblev i live, med flere tidlige behandlingssvigt, der indebar betydelig ustabilitet i den tredje remissionstilstand. Faktorer, der viste sig at have signifikant indflydelse på overlevelsen for disse patienter i CR3, var længden af ​​CR2, type anden hændelse, immunfænotype, type af tredje behandling, type af første tilbagefald, præsenterende leukocyttal og længde af CR1. Den 3-årige leukæmifri overlevelse for patienter med ALL i CR3 behandlet med hæmatopoietisk progenitorcelletransplantation (HPCT) blev rapporteret som 20 % i en enkeltinstitutionsrapport om patienter transplanteret med ubeslægtede donorer mellem 1987 og 1999. Denne rapport fandt en 20 % tilbagefaldsrate hos ALLE patienter i CR3 og rapporterede, at patienter transplanteret efter 1992 havde en højere grad af tilbagefald, hvilket antyder, at efterhånden som forbedrede kemoterapiregimer bliver mere succesrige med at helbrede patienter, kan de, der udvikler tilbagefald, have sygdommen mere modstandsdygtige over for behandling. Clofarabin ([2-chlor-9-(2-deoxy-2-fluor-D-arabinofuranosyl)adenin]; Cl-F-ara-A; CAFdA) er en rationelt designet andengenerations purin-nukleosid-antimetabolit. Clofarabin blev designet som et hybridmolekyle for at overvinde begrænsningerne og inkorporere de bedste kvaliteter af fludarabin (F-ara-A) og cladribin (2-CdA, CdA), alle tre molekyler er i øjeblikket godkendt af FDA til behandling af hæmatologiske maligniteter. I en åben fase II modtog pædiatriske patienter med refraktær eller recidiverende ALL clofarabin 52 mg/m2 af IVI over 2 timer i 5 på hinanden følgende dage gentaget hver 2. til 6. uge afhængigt af toksicitet og respons. Blandt de 49 patienter, der blev evalueret for effektivitet, var den samlede remissionsrate 20 %. Medianvarigheden af ​​remission kunne ikke beregnes for de 6 patienter, der opnåede en CR, fordi 3 patienter stadig var i remission på tidspunktet for data cutoff. Medianvarigheden for de 4 patienter, der opnåede en CRp, var 20 uger (interval: 4,6 til 28,6 uger). Otte (16 %) patienter modtog en transplantation, hvoraf 7 (14 %) oplevede klinisk fordel. I et åbent fase II studie modtog pædiatriske patienter med refraktær eller recidiverende AML clofarabin 52 mg/m2 af IVI over 2 timer i 5 på hinanden følgende dage gentaget hver 2. til 6. uge afhængigt af toksicitet og respons. Den samlede remissionsrate (CR + CRp) var 3 %; 23 % af patienterne opnåede en PR. Den mediane varighed af remission for patienter, der opnåede mindst en PR, var 16,2 uger. Tolv (34%) patienter modtog en transplantation, hvoraf 7 stadig var i live på tidspunktet for data cutoff med overlevelse varierende fra 16,4 uger til 93,6 uger.

Patienter, der tilmeldes, skal have gennemgået en omfattende evaluering før transplantation for at vurdere remissionsstatus, sikre tilstrækkelig organsystemfunktion og dokumentere frihed fra aktiv viral, bakteriel og svampeinfektion. Patienter bør fortsætte til transplantation så hurtigt som muligt efter deres reduktionskemoterapi. Patienter med forsinkelser i behandlingen på grund af toksicitet eller forsinkelser i donorindsamling bør modtage vedligeholdelseskemoterapi, hvis det er muligt. Patienter skal planlægges til at påbegynde deres forberedende regime inden for 10 dage efter tilmelding til undersøgelsen. Dette vil være et 2-delt studie. Del A vil være dosiseskaleringsfasen. Når først den MTD og/eller den sikre/tolererede dosis af clofarabin er blevet fastlagt, vil del B tildele patienter til yderligere at definere hændelsesfri, sygdomsfri og samlet overlevelse ved MTD eller sikker/tolereret dosis af clofarabin. Ved start af undersøgelsen under del A vil et clofarabin-dosisniveau blive tildelt hver patient. Under del B vil den etablerede MTD eller sikre/tolererede dosis af clofarabin blive brugt.

I del A vil denne undersøgelse inkludere patienter med ALL og ANLL i tilbagefald, induktionssvigt, CR3 eller CR3P og uden forudgående AlloSCT. Disse patienter vil modtage et konditioneringsregime med clofarabin, ARA-C og TBI efterfulgt af AlloSCT. Patienterne vil starte deres prækonditionering på dag -10. Patienterne vil modtage ARA-C (3000 mg/m2 [samlet ARA-C-dosis på 18g/m2]) dagligt på dag -10, -9, -8, -7, -6 og -5 og clofarabin (dosis tildelt kl. tilmelding, se afsnit 8.2.2 for dosiseskaleringstabel for del A) på dag -9, -8, -7, -6 og -5. På dage, hvor clofarabin og ARA-C begge gives, vil clofarabin blive givet som en 2 timers infusion efterfulgt af 4 timers hvile og derefter ARA-C givet som en 3 timers infusion. Fraktioneret TBI (200 cGy) vil blive administreret to gange dagligt i 3 dage på dag -4, -3 og -2. AlloSCT vil blive udført på dag 0. GVHD-profylakse vil bestå af tacrolimus og MMF. I del B vil denne undersøgelse inkludere patienter med ALL eller ANLL i CR3 eller CR3P og uden forudgående AlloSCT. Prækonditioneringsregimet vil være det samme som i del A, UNDTAGET den etablerede MTD eller sikker/tolereret dosis af clofarabin fra del A vil blive brugt.