Allogene Stammzelltransplantation mit Clofarabin, Ara-C und TBI für AML und ALL

Pädiatrische Patienten mit ALL, die mehrere Rückfälle haben, zeigen mit jedem weiteren Rückfall eine sinkende Reinduktionsrate. Chessels et al. berichteten über die Ergebnisse von 235 pädiatrischen Patienten mit ALL in CR3, die zwischen 1972 und 1998 behandelt wurden. Nur 18 der 235 Patienten blieben am Leben, wobei mehrere frühe Therapieversagen auf eine erhebliche Instabilität des dritten Remissionszustands hindeuteten. Faktoren, die einen signifikanten Einfluss auf das Überleben dieser Patienten in CR3 hatten, waren die Länge von CR2, die Art des zweiten Ereignisses, der Immunphänotyp, die Art der dritten Behandlung, die Art des ersten Rückfalls, die vorhandene Leukozytenzahl und die Länge von CR1. Das 3-Jahres-Überleben ohne Leukämie für Patienten mit ALL in CR3, die mit einer hämatopoetischen Vorläuferzelltransplantation (HPCT) behandelt wurden, wurde in einem Einzelinstitutsbericht über Patienten, die zwischen 1987 und 1999 von nicht verwandten Spendern transplantiert wurden, mit 20 % angegeben. In diesem Bericht wurde eine Rückfallrate von 20 % bei ALL-Patienten in CR3 festgestellt und berichtet, dass nach 1992 transplantierte Patienten eine höhere Rückfallrate aufwiesen, was darauf hindeutet, dass diejenigen, die einen Rückfall entwickeln, möglicherweise resistenter gegen die Krankheit sein könnten, wenn verbesserte Chemotherapieschemata bei der Heilung von Patienten erfolgreicher werden Behandlung. Clofarabin ([2-Chlor-9-(2-desoxy-2-fluor-D-arabinofuranosyl)adenin]; Cl-F-ara-A; CAFdA) ist ein rational entwickelter Purinnukleosid-Antimetabolit der zweiten Generation. Clofarabin wurde als Hybridmolekül entwickelt, um die Einschränkungen zu überwinden und die besten Eigenschaften von Fludarabin (F-ara-A) und Cladribin (2-CdA, CdA) zu integrieren. Alle drei Moleküle sind derzeit von der FDA für die Behandlung hämatologischer Malignome zugelassen. In einer offenen Phase II erhielten pädiatrische Patienten mit refraktärer oder rezidivierter ALL über 2 Stunden an 5 aufeinanderfolgenden Tagen 52 mg/m2 Clofarabin per IVI, was je nach Toxizität und Ansprechen alle 2 bis 6 Wochen wiederholt wurde. Unter den 49 auf Wirksamkeit untersuchten Patienten betrug die Gesamtremissionsrate 20 %. Die mittlere Remissionsdauer konnte für die 6 Patienten, die eine CR erreichten, nicht berechnet werden, da sich 3 Patienten zum Zeitpunkt der Datenunterbrechung noch in Remission befanden. Die mittlere Dauer für die 4 Patienten, die eine CRp erreichten, betrug 20 Wochen (Bereich: 4,6 bis 28,6 Wochen). Acht (16 %) Patienten erhielten anschließend eine Transplantation, wobei bei sieben (14 %) ein klinischer Nutzen zu verzeichnen war. In einer offenen Phase-II-Studie erhielten pädiatrische Patienten mit refraktärer oder rezidivierender AML 52 mg/m2 Clofarabin per IVI über 2 Stunden an 5 aufeinanderfolgenden Tagen, wiederholt alle 2 bis 6 Wochen, je nach Toxizität und Ansprechen. Die Gesamtremissionsrate (CR + CRp) betrug 3 %; 23 % der Patienten erreichten eine PR. Die mittlere Remissionsdauer für Patienten, die mindestens eine PR erreichten, betrug 16,2 Wochen. Zwölf (34 %) Patienten erhielten anschließend eine Transplantation, von denen sieben zum Zeitpunkt der Datenunterbrechung noch am Leben waren und deren Überlebenszeit zwischen 16,4 und 93,6 Wochen lag.

Patienten, die sich einschreiben, müssen sich vor der Transplantation einer umfassenden Untersuchung unterzogen haben, um den Remissionsstatus zu beurteilen, eine angemessene Funktion des Organsystems sicherzustellen und die Freiheit von aktiven Virus-, Bakterien- und Pilzinfektionen zu dokumentieren. Patienten sollten nach ihrer Reinduktionschemotherapie so bald wie möglich mit der Transplantation beginnen. Patienten mit Therapieverzögerungen aufgrund von Toxizität oder Verzögerungen bei der Spenderbeschaffung sollten nach Möglichkeit eine Erhaltungschemotherapie erhalten. Den Patienten muss innerhalb von 10 Tagen nach der Aufnahme in die Studie mit der Vorbereitungstherapie begonnen werden. Dies wird eine zweiteilige Studie sein. Teil A wird die Dosissteigerungsphase sein. Sobald die MTD und/oder die sichere/verträgliche Dosis von Clofarabin festgelegt wurde, werden in Teil B Patienten rekrutiert, um das ereignisfreie, krankheitsfreie und Gesamtüberleben bei der MTD oder der sicheren/verträglichen Dosis von Clofarabin weiter zu definieren. Bei Studieneintritt in Teil A wird jedem Patienten eine Clofarabin-Dosisstufe zugewiesen. Während Teil B wird die festgelegte MTD oder sichere/verträgliche Dosis von Clofarabin verwendet.

In Teil A dieser Studie werden Patienten mit ALL und ANLL im Rückfall, Induktionsversagen, CR3 oder CR3P und ohne vorherige AlloSCT aufgenommen. Diese Patienten erhalten eine Konditionierungskur mit Clofarabin, ARA-C und TBI, gefolgt von AlloSCT. Die Patienten beginnen ihre Vorkonditionierungskur am Tag -10. Die Patienten erhalten täglich an den Tagen -10, -9, -8, -7, -6 und -5 ARA-C (3000 mg/m2 [Gesamtdosis ARA-C von 18 g/m2]) und Clofarabin (die Dosis wird zugewiesen). Anmeldung, siehe Abschnitt 8.2.2 für die Dosissteigerungstabelle für Teil A) an den Tagen -9, -8, -7, -6 und -5. An Tagen, an denen sowohl Clofarabin als auch ARA-C verabreicht werden, wird Clofarabin als 2-stündige Infusion verabreicht, gefolgt von einer 4-stündigen Pause, und anschließend wird ARA-C als 3-stündige Infusion verabreicht. Fraktioniertes TBI (200 cGy) wird 3 Tage lang zweimal täglich an den Tagen -4, -3 und -2 verabreicht. Die AlloSCT wird am Tag 0 durchgeführt. Die GVHD-Prophylaxe besteht aus Tacrolimus und MMF. In Teil B dieser Studie werden Patienten mit ALL oder ANLL in CR3 oder CR3P und ohne vorherige AlloSCT aufgenommen. Das Vorkonditionierungsschema ist das gleiche wie in Teil A, AUSSER dass die festgelegte MTD oder die sichere/verträgliche Dosis von Clofarabin aus Teil A verwendet wird.