Antihypertensiv virkning af Rostafuroxin sammenlignet med losartan hos hypertensive patienter, der bærer specificerede genmutationer
Antihypertensiv virkning af forskellige doser af rostafuroxin sammenlignet med losartan, vurderet ved kontor og ambulatorisk blodtryksovervågning i en hypertensiv befolkning udvalgt i henhold til en specifik genetisk profil
Studieoversigt
Status
Status
Betingelser
Betingelser
Intervention / Behandling
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Omkring 30 % af verdens voksne befolkning er ramt af hypertension i industrialiserede lande. Forhøjet arterielt tryk er hovedårsagen til kardiovaskulær dødelighed, og internationale retningslinjer understreger fordelene ved at sænke blodtrykket. De nuværende antihypertensive strategier kan reducere den kardiovaskulære risiko for hypertensive patienter med 20-30 %, når denne effekt måles i kliniske forsøg sammenlignet med placebo. En præcis verdensomspændende vurdering af denne effektivitet både med hensyn til patientbyrde og sundhedsomkostninger er ikke tilgængelig; imidlertid tyder en nylig analyse på, at verdensomspændende omkostninger ved hypertension associerede kardiovaskulære komplikationer er omkring 1.000 milliarder dollars. Derfor kan effektiv forbedring i diagnosticering og behandling af hypertension give det mest signifikante bidrag til reduktionen af kardiovaskulær dødelighed og reduktion af de verdensomspændende omkostninger forbundet med behandling af hypertensionskomplikationer.
De fleste kliniske forsøg, udført med det formål at vise en reduktion af det systoliske blodtryk hos hypertensive patienter, viser, at reduktion af systolisk blodtryk er uafhængig af klassen af testede lægemidler som diuretika, β-blokkere, Ca-kanalblokkere eller hæmmere af RAS synes at have nogenlunde samme effekt. Disse resultater er blevet brugt som et argument til at understøtte forestillingen om, at den antihypertensive terapis effektivitet til at reducere kardiovaskulær risiko afhænger af størrelsen af blodtryksfaldet snarere end af lægemidlets virkningsmekanisme. Denne opfattelse står i modsætning til den veletablerede forestilling om, at den sekundære forebyggelseskapacitet i andre kardiovaskulære sygdomme adskiller sig blandt disse klasser af lægemidler med mindre forskel på forebyggelsen af hjertesvigt eller slagtilfælde mellem Ca-antagonisten og de andre klasser af lægemidler.
Ydermere er de nylige resultater om genetisk af hypertension taget sammen med de tidligere data om patofysiologi af hypertension og dens kardiovaskulære komplikationer i overensstemmelse med den opfattelse, at en række heterogene genetisk-molekylære mekanismer er enige om at udvikle det ret ensartede kliniske billede af primær hypertension. Lægemidler er små molekyler, der producerer deres virkninger ved at interagere med større molekyler (proteiner), hvis funktion eller reaktivitet kan variere fra en patient til en anden, fordi variationerne i det gen, der koder for dem. Derfor er det logisk at postulere, at konsekvensen af denne anderledes interaktion enten i form af blodtryksreduktion eller kardiovaskulær risikoforebyggelse kan variere fra en patient til en anden i henhold til den særlige funktion af proteinerne involveret i en given patient.
Rostafuroxin blev udvalgt under et forskningsprogram, der havde til formål at syntetisere og udvælge nye antihypertensive forbindelser, der er i stand til at interferere med abnormiteter i Na tubulær reabsorption på grund af humorale og/eller genetiske mekanismer, der fører til essentiel (eller genetisk) hypertension. Mange undersøgelser udført på den hypertensive stamme af rotter fra Milano (MHS), som bærer en primær nyreændring i evnen til at udskille natrium og øgede blodtryksniveauer, viste en klar kapacitet af Rostafuroxin til at vende disse ændringer, hvilket reducerede det systemiske blodtryk.
Rostafuroxin interfererer selektivt med Na-K-pumpen og korrigerer dens funktionelle abnormiteter uden at interferere med andre receptorer involveret i blodtryksregulering eller hormonel homeostase. Ved nanomolær koncentration reducerer rostafuroxin Na-K-pumpehyperaktiveringen induceret i nyrecellekulturer ved enten inkubation med nanomolære ouabainkoncentrationer eller celletransfektion med den 'hypertensive' variant af adducin.
Tilsvarende er mindre end 1 μg/kg os rostafuroxin i stand til fuldstændigt at normalisere både blodtryk og den øgede nyre-Na-K-pumpeaktivitet hos rotter, der er gjort hypertensive ved en kronisk infusion af lavdosis ouabain. Den antihypertensive virkning af rostafuroxin er langvarig, da den stadig er til stede 24 timer efter oral administration. Det er ikke forbundet med ændringer i hjertefrekvensen. Desuden er den langsigtede antihypertensive aktivitet af rostafuroxin ikke forbundet med ændringer af plasmakalium, RAAS, insulinresistens, plasmalipidprofil og uricæmi. Disse resultater indikerer, at normaliseringen af renal natriumhåndtering forårsaget af denne forbindelse ikke er ledsaget af de typiske bivirkninger af diuretika, såsom: hypokaliæmi, øgede plasmaniveauer af renin, aldosteron, triglycerider og urinsyre eller insulinresistens.
Forhøjede niveauer af EO og det muterede adducin er begge forbundet med organkomplikationer relateret til hypertension, nemlig hjertehypertrofi og progression mod nyreinsufficiens. Hjerte- og nyrehypertrofi induceres hos rotter ved kronisk ouabain-infusion. Rostafuroxin forhindrer den ouabain-inducerede organhypertrofi.
Rostafuroxin har vist et højt sikkerhedsforhold i toksikologiske undersøgelser og blev godt tolereret i tidligere kliniske forsøg.
Patienter med muteret adducin og øgede EO-plasmaniveauer deler mange funktionelle, hormonelle og biokemiske egenskaber med MHS-rotter, derfor kan Rostafuroxin blive en førstevalgsbehandling hos sådanne patienter, der bærer specifikke genmutationer og præsenterer høje arterielle blodtryksniveauer.
Foreløbige proof of concept undersøgelser har vist Rostafuroxins evne til at reducere det arterielle blodtryk hos sådanne patienter.
Undersøgelsestype
Undersøgelsestype
Tilmelding (Forventet)
Tilmelding
Fase
Fase
- Fase 2
Kontakter og lokationer
Studiekontakt
Studiekontakt
- Navn: Giovanni Valentini, MD
- Telefonnummer: +39 06 91393916
- E-mail: giovanni.valentini@sigma-tau.it
Undersøgelse Kontakt Backup
- Navn: Vittorio Dainese, Biologist
- Telefonnummer: +39 06 913934285
- E-mail: vittorio.dainese@sigma-tau.it
Studiesteder
-
-
-
Dublin, Irland, 15
- James Connolly memorial Hospital
-
Dublin, Irland, 9
- Clinical research centre, Beaumont Hospital
-
-
Galway
-
Ballinasloe, Galway, Irland
- Portiuncula Hospital
-
-
-
-
-
Arezzo, Italien, 52100
- U.O. di Nefrologia e Dialisi, Ospedale San Donato
-
Bologna, Italien, 40138
- U.O Nefrologia, Dialisi e Ipertensione, Policlinico S. Orsola-Malpighi
-
Catanzaro, Italien, 88100
- Cattedra di Medicina Interna, U.O. Malattie Cardiovascolari, Policlinico Universitario Campus Germaneto
-
Isernia, Italien, 86170
- Centro per l'Ipertensione, Ospedale F. Veneziale
-
L'Aquila, Italien, 67100
- U.O.C. di Medicina Interna Universitaria 1, Ospedale San Salvatore
-
Livorno, Italien, 57100
- U.O. Nefrologia e Dialisi, Spedali Riuniti
-
Milano, Italien, 20132
- Divisione di Nefrologia, Dialisi e Ipertensione Ospedale San Raffaele
-
Milano, Italien, 20142
- U.O. Nefrologia e Dialisi, Università degli Studi di Milano Azienda Ospedaliera San Paolo
-
Padova, Italien, 35128
- Clinica Medica 3, Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche
-
Ravenna, Italien, 48100
- Reparto Emodialisi, Clinica "Domus Nova"
-
Rimini, Italien, 47900
- Nefrologia e Dialisi, Ospedale Infermi
-
Sassari, Italien, 07100
- Centro per l'Ipertensione, A.S.L. n° 1
-
Teramo, Italien, 64100
- U.O. Nefrologia e Dialisi Presidio Ospedaliero "Giuseppe Mazzini"
-
Torino, Italien, 10126
- Centro Ipertensione Arteriosa, SCU Medicina Interna 4, A.O.U. San Giovanni Battista
-
-
Bologna
-
Imola, Bologna, Italien, 40026
- Unità Operativa di Nefrologia e Dialisi, Ospedale "S. Maria della Scaletta"
-
-
Parma
-
Borgo Val di Taro, Parma, Italien, 43023
- Ospedale "Santa Maria"
-
-
Taranto
-
Manduria, Taranto, Italien, 74024
- Divisione di Cardiologia e UTIC Ospedale "Marianna Giannuzzi"
-
-
Venezia
-
Mestre, Venezia, Italien, 30174
- Reparto di Emodialisi, Ospedale dell'Angelo
-
-
-
-
-
Krakow, Polen, 31-202
- Institute of Cardiology, Department of Coronary Disease, Jagiellonian University
-
Krakow, Polen, 31-501
- Institute of Cardiology, I Department of Cardiology and Hypertension, Jagiellonian University
-
Krakow, Polen, 31-501
- Internal Medicine and Gerontology, Jagiellonian University Medical College
-
Poznan, Polen, 01-848
- Institute of Cardiology, Department of Hypertension, University of Medical Sciences
-
Warsaw, Polen, 04-628
- The Cardinal Stefan Wyszynski Institute of Cardiology - Arterial Hypertension Clinic
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Underskrift af et skriftligt informeret samtykke, inklusive informeret samtykke til genotypeanalyse.
- Naiv hypertensiv patient (ny diagnosticeret patient, aldrig behandlet før).
- Dokumenteret mild til moderat arteriel hypertension: SBP omfattede mellem 140 og 169 mmHg og DBP mellem 85 og 100 mmHg;
- Tilstedeværelse af mindst én muteret genotype eller kombination af genotyper svarende til listen i protokollen.
Ekskluderingskriterier:
- Kendte årsager til sekundær eller svær eller malign hypertension;
- Betydelig nyre- eller leversygdom;
- Hjertesygdom, der kræver forbudt farmakologisk behandling eller historie med myokardieinfarkt inden for de sidste 6 måneder;
- Atrieflimren eller komplet ventrikelbundt grenblok;
- Førstegrads AV-blok over 240 msek;
- Elektrokardiografisk bevis på venstre ventrikulær hypertrofi;
- Gravide eller ammende kvinder eller kvinder i den fødedygtige alder, der ikke tager anti-kontraceptiv medicin eller ikke bruger en dobbelt præventionsmetode;
- Samtidig behandling med medicin, der kan påvirke blodtrykket;
- Diabetes mellitus (fastende plasmaglukose > 125 mg/dl);
- Statiner behandling.
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: BEHANDLING
- Tildeling: TILFÆLDIGT
- Interventionel model: PARALLEL
- Maskning: FIDOBELT
Antal våben
Våben og indgreb
Deltagergruppe / ArmDeltagergruppe / Arm |
Intervention / BehandlingIntervention / Behandling |
|---|---|
|
EKSPERIMENTEL: Rostafuroxin 6 mikrogram kapsler
1 kapsel ROSTAFUROXIN (6 mikrogram) én gang dagligt før morgenmad.
|
6 mikrogram kapsler
Andre navne:
50 mikrogram kapsler
Andre navne:
500 mikrogram kapsler
Andre navne:
|
|
EKSPERIMENTEL: Rostafuroxin 50 mikrogram kapsler
1 kapsel ROSTAFUROXIN (50 mikrogram) én gang dagligt før morgenmad.
|
6 mikrogram kapsler
Andre navne:
50 mikrogram kapsler
Andre navne:
500 mikrogram kapsler
Andre navne:
|
|
EKSPERIMENTEL: Rostafuroxin 500 mikrogram
1 kapsel ROSTAFUROXIN (500 mikrogram) én gang dagligt før morgenmad.
|
6 mikrogram kapsler
Andre navne:
50 mikrogram kapsler
Andre navne:
500 mikrogram kapsler
Andre navne:
|
|
EKSPERIMENTEL: Losartan 50 mg indkapslet
1 kapsel indeholdende 1 cpr Losartan 50 mg én gang dagligt før morgenmad.
|
Losartan 50 mg én gang dagligt
Andre navne:
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Systolisk blodtryk
Tidsramme: Uge 9 af behandling versus baseline
|
Automatiseret siddende og stående SBP og DBP vil blive registreret af lægen ved baseline (to besøg) og i uge 2, 5 og 9 af behandlingen. siddende: efter at patienten har hvilet i mindst 10 minutter i et stille rum. Der er fem på hinanden følgende siddende BP-målinger med et 30 til 60 sekunders interval mellem aflæsningerne; gennemsnittet af de sidste tre siddende BP vil blive brugt. Det stående blodtryk måles to gange umiddelbart efter, at patienten har indtaget den stående stilling. |
Uge 9 af behandling versus baseline
|
Sekundære resultatmål
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Diastolisk blodtryk
Tidsramme: Baseline (to besøg) og derefter i uge 2, 5 og 9 af behandlingen
|
Diastoliske blodtryksmålinger vil blive udført på samme tidspunkter som de systoliske blodtryksmålinger, som beskrevet ovenfor.
|
Baseline (to besøg) og derefter i uge 2, 5 og 9 af behandlingen
|
|
Lav-til-top-forhold på systolisk blodtryk
Tidsramme: Gennem 24 timer ABPM
|
Ambulant blodtryksmonitorering (ABPM) vil blive udført i løbet af 24 timer ved baseline og i uge 9 af behandlingen.
Aflæsninger vil være centraliserede.
Kernelaboratoriet vil stå for datafortolkning.
|
Gennem 24 timer ABPM
|
|
Antal deltagere med uønskede hændelser
Tidsramme: gennem hele studieperioden og opfølgningen (30 dage)
|
Alle uønskede hændelser vil blive registreret og fulgt op indtil deres løsning.
Antallet af uønskede hændelser i hver gruppebehandling vil blive beregnet, inklusive enkelthændelsesfrekvenser og antallet af patienter med uønskede hændelser.
Bivirkninger vil blive indsamlet ved spontan indberetning fra patienter og en række standard sikkerhedsprocedurer: det vil sige registrering af EKG'er, standard blodkemi og hæmatologi, udført før, under og i slutningen af behandlingsperioden.
|
gennem hele studieperioden og opfølgningen (30 dage)
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Sponsor
Efterforskere
Efterforskere
- Studiestol: Jan A Staessen, MD PhD, Laboratory of Hypertension, University of Leuven, B-3000 Leuven - BELGIUM
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart
Studiestart
Primær færdiggørelse (FORVENTET)
Primær færdiggørelse
Studieafslutning (FORVENTET)
Studieafslutning
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (SKØN)
Først opslået
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (SKØN)
Sidste opdatering sendt
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
Andre undersøgelses-id-numre
- PST 2238-DM-10-001
- 2010-022073-34 (EUDRACT_NUMBER)
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .
Kliniske forsøg med Essentiel hypertension
-
NCT07428447RekrutteringEssential Tremor | Essential Tremor-plus | Essentiel tremor, bevægelsesforstyrrelser
-
NCT02111369AfsluttetEssential Tremor | Essential Vocal Tremor | Essential Voice Tremor | Stemme tremor | Vokal Tremor
-
NCT05897775RekrutteringEssential Tremor | Essential Tremor i øvre ekstremiteter
-
NCT04837079Tilmelding efter invitationEssential Tremor-plus
-
NCT07531238Ikke rekrutterer endnu
-
NCT07302867Ikke rekrutterer endnu
-
NCT01864525AfsluttetEssential Voice Tremor | Stemme tremor | Vokal Tremor | Essential Tremor of Voice
-
NCT07344194Rekruttering
-
NCT07508696Ikke rekrutterer endnuEssential Tremor
Kliniske forsøg med Rostafuroxin
-
NCT00415038AfsluttetEssentiel hypertension
-
NCT03217825Afsluttet