Producerer forbedret glutamattransporter-funktion antidepressive effekter hos mennesker med svær depression?

Baggrund:

- Mindst en tredjedel af personer med svær depressiv lidelse (MDD) forbliver behandlingsrefraktære efter at have modtaget aktuelt tilgængelige antidepressiva, hvilket understreger det presserende behov for nye antidepressive behandlinger. Af de nye farmakoterapeutiske strategier, der søger hurtigt at lindre depressive symptomer, er glutamaterge modulatorer dukket op som lovende potentielle mål. Den foreliggende undersøgelse søgte at undersøge kalium (KATP)-kanalaktivatoren diazoxid som en mulig behandling for MDD. Diazoxid øger glutamatoptagelsen fra den synaptiske kløft ved at aktivere KATP-kanalen for kronisk at øge ekspressionen af ​​det excitatoriske aminosyretransporter (EAAT)-2-system i gliaceller. Diazoxid er FDA-godkendt til behandling af sulfonylurinstof-induceret hypoglykæmi, hypoglykæmi på grund af hyperinsulinemi og hypertension.

Mål:

- At vurdere evnen af ​​diazoxid, kaliumkanalaktivator, til at forbedre overordnet depressiv symptomatologi hos patienter med behandlingsresistent MDD, der i øjeblikket oplever en alvorlig depressiv episode. Effekten af ​​en tre-ugers behandling med diazoxid vil blive sammenlignet med tre ugers placebo. MADRS vil fungere som det vigtigste resultatmål

Berettigelse:

- Voksne 18 til 65 år med MDD, som i øjeblikket er deprimerede uden psykotiske træk.

Design:

• Undersøgelsesfase I (dag -28 til 0):

  -- Screening og aftrapning af medicin (dage -28 til -14): Forud for samtykke til denne undersøgelse vil forsøgspersoner have gennemgået en screening bestående af laboratorieundersøgelser, psykiatrisk og sygehistorie samt psykiatriske og fysiske undersøgelser i henhold til protokol 01-M- 0254, "Evalueringen af ​​patienter med humør- og angstlidelser og sunde frivillige". Efter at have givet sit samtykke til denne undersøgelse, vil patienterne blive reduceret med medicin. Medicin, der er tilladt og ikke tilladt, er anført i bilag 1. Patienter vil blive mindet om at rapportere alle lægemidler, OTC-produkter og andre midler til efterforskerne, så de kan screene for at undgå interaktioner, der kan gøre deltagelse usikker eller kan forvirre forskningsresultaterne. Patienterne forventes at opfylde alle inklusions- og eksklusionskriterier, før medicinen nedtrappes (som normalt er 1-2 uger lang). Forsøgspersoner, der ikke tager medicin, går direkte ind i den medicinfrie periode. Alle deltagere skal have en score på ≥20 på MADRS ved screening og baseline af undersøgelsesfase I. Forsøgspersoner, der ikke har en score på ≥20 på MADRS ved afslutningen af ​​undersøgelsesfase I, vil blive udelukket og vil modtage standardbehandling.

• Lægemiddelfri periode (dag -14 til dag 0):

  -- Forsøgspersoner vil begynde en 2-ugers medicinfri periode før administration af diazoxid eller placebo.

• Undersøgelsesfase II (dag 0 til 56):

  • I denne undersøgelsesfase vil forsøgspersoner blive blindt randomiseret til at modtage enten diazoxid 200-400 mg/dag (givet BID) eller placebo administreret dagligt gennem munden i tre uger. Alle patienter undtagen dem, der har et fald på 50 % eller mere i MADRS fra baseline ved slutningen af ​​det første overkrydsningspunkt, vil krydse over. For at undgå overførselseffekter mellem de forskellige testsessioner vil der være et interval på 14-21 dage, afventende svar på testsession 1. Forsøgspersoner vil derefter blive blindt krydset over til den anden eksperimentelle tilstand (enten diazoxid eller placebo) for en anden tre uger. Alle forsøgspersoner, som afbryder studiet eller som gennemfører studiefase II, vil derefter modtage enten klinisk behandling eller mulighed for at deltage i en anden forskningsprotokol. Patienter, der opretholder respons på behandlingstilstand 1 efter to uger, vil modtage yderligere en uges udvaskning, før de krydses over til tilstand 2. Den samlede varighed af undersøgelsen er ca. 11-13 uger. Varigheden af ​​undersøgelsesfase I inklusive den 14-dages medicinfri periode er ca. 4 uger. Studiefase II er 8-9 uger lang. Den samlede varighed af undersøgelsen er således ca. 11-13 uger, bortset fra de patienter, der var umedicinerede på tidspunktet for indtræden i undersøgelsen og derfor ikke behøver at gennemgå den indledende aftrapningsmedicin. Forsøgspersoner vil skulle være indlagt under hele undersøgelsen. Beståelse vil være tilladt, hvis emnet er klinisk stabilt, og bestået ikke forstyrrer undersøgelsen eller enhedsprocedurerne.