Dosistilpasning for at opveje interaktionen mellem Ticagrelor og Ritonavir ved hjælp af populationsbaseret PK-modellering

Ticagrelor er en ny generation af trombocythæmmende middel med højere effekt sammenlignet med clopidogrel og prasugrel til behandling af patienter med moderat og høj iskæmisk risiko. Ticagrelor er aktivt som sådan, og dets levermetabolisme af CYP3A genererer også en aktiv metabolit. På grund af de bemærkelsesværdige fremskridt inden for HIV-behandlinger er antallet af ældre patienter stigende, hvilket kræver tilstrækkelig kardiovaskulær behandling. Da frontline HIV-behandlinger omfatter ritonavir, en stærk hæmmer af CYP3A-enzym, er ticagrelor kontraindiceret hos disse patienter på grund af den forventede interaktion og blødningsrisiko. En lavere effekt af clopidogrel og prasugrel, som begge er pro-lægemidler, i nærvær af ritonavir er allerede blevet påvist. Derfor kan administration af en lavere dosis ticagrelor være et godt alternativ til HIV-patienter for at mindske virkningen af ​​denne farmakokinetiske interaktion. Formålet med denne undersøgelse er at justere dosis af ticagrelor i tilfælde af samtidig behandling med ritonavir for at opnå den samme farmakokinetiske profil som administreret alene ved hjælp af en fysiologisk baseret farmakokinetisk (PBPK) model.

Som det første trin vil en farmakokinetisk (PK) model for ticagrelor og dets aktive metabolit blive skabt baseret på tilgængelige in vitro og in vivo parametre hos raske frivillige.

En åben-label, 2 sessioner cross over-undersøgelse vil blive udført med 20 raske mandlige frivillige på Clinical Research Center (CRC) på Geneva University Hospitals (HUG). Under den første session af det kliniske forsøg vil en enkeltdosis på 180 mg ticagrelor blive givet til de frivillige, og opnåede farmakokinetiske data vil blive tilpasset modellen til optimering. Derefter vil et simuleret forsøg med Simcyp®-simulatoren i nærværelse af en enkelt dosis 100 mg ritonavir gøre det muligt at evaluere virkningen af ​​CYP3A-hæmning på koncentration-tidsprofilen af ​​ticagrelor og dets aktive metabolit. Den nødvendige dosis ticagrelor for at minimere omfanget af denne interaktion vil blive beregnet. Denne nye dosis vil blive administreret sammen med ritonavir hos de samme frivillige under den anden session af det kliniske forsøg. Formålet er at opnå den samme farmakokinetiske profil med en enkelt dosis på 180 mg ticagrelor administreret alene og med en tilpasset dosis af ticagrelor samtidig med en enkelt dosis på 100 mg ritonavir. Desuden vil den farmakodynamiske effekt af ticagrelor blive målt i begge sessioner af det kliniske forsøg ved hjælp af to specifikke blodpladefunktionstests: VAsodilator-Stimulated Phosphoprotein assay (VASP) og VerifyNow® P2Y12. Med samme PK-profil forventes den samme farmakodynamiske aktivitet. Modulationen af ​​aktiviteten af ​​CYP3A og P-gp med ritonavir vil også blive overvåget ved brug af mikrodosis midazolam og fexofenadin som probesubstrater.

Formålet med denne undersøgelse er at bruge Simcyp® Simulator mekanistiske PBPK-modellering til at udvide anvendelsesområdet for ticagrelor, især hos HIV-patienter. Da PK-modeller ofte skabes efter kliniske observationer, er det prospektive aspekt af denne undersøgelse af særlig værdi, da modellen først vil blive oprettet og derefter anvendt på et ukendt klinisk scenarie.