Dosisanpassung zum Ausgleich der Wechselwirkung zwischen Ticagrelor und Ritonavir durch bevölkerungsbasierte PK-Modellierung

Ticagrelor ist ein Thrombozytenaggregationshemmer der neuen Generation mit höherer Wirksamkeit im Vergleich zu Clopidogrel und Prasugrel bei der Behandlung von Patienten mit mittlerem und hohem ischämischen Risiko. Ticagrelor ist als solches aktiv und sein hepatischer Metabolismus durch CYP3A erzeugt auch einen aktiven Metaboliten. Aufgrund der bemerkenswerten Fortschritte in der HIV-Therapie steigt die Zahl älterer Patienten, die eine angemessene Herz-Kreislauf-Behandlung benötigen. Da Ritonavir, ein starker Inhibitor des CYP3A-Enzyms, zu den Erstlinien-HIV-Therapien gehört, ist Ticagrelor bei diesen Patienten aufgrund der zu erwartenden Wechselwirkung und des Blutungsrisikos kontraindiziert. Eine geringere Wirksamkeit von Clopidogrel und Prasugrel, die beide Prodrugs sind, in Gegenwart von Ritonavir wurde bereits nachgewiesen. Daher kann die Verabreichung einer niedrigeren Ticagrelor-Dosis bei HIV-Patienten eine gute Alternative sein, um die Auswirkungen dieser pharmakokinetischen Wechselwirkung abzuschwächen. Ziel dieser Studie ist es, die Dosis von Ticagrelor im Falle einer gleichzeitigen Behandlung mit Ritonavir anzupassen, um das gleiche pharmakokinetische Profil zu erreichen wie bei alleiniger Verabreichung unter Verwendung eines physiologisch basierten Pharmakokinetikmodells (PBPK).

Im ersten Schritt wird ein pharmakokinetisches (PK) Modell für Ticagrelor und seinen aktiven Metaboliten erstellt, das auf verfügbaren In-vitro- und In-vivo-Parametern bei gesunden Freiwilligen basiert.

Eine offene Cross-Over-Studie mit zwei Sitzungen wird mit 20 gesunden männlichen Freiwilligen im Clinical Research Center (CRC) der Genfer Universitätskliniken (HUG) durchgeführt. Während der ersten Sitzung der klinischen Studie wird den Freiwilligen eine Einzeldosis von 180 mg Ticagrelor verabreicht und die erhaltenen pharmakokinetischen Daten werden zur Optimierung in das Modell eingepasst. Anschließend wird ein simulierter Versuch mit dem Simcyp®-Simulator in Gegenwart einer Einzeldosis von 100 mg Ritonavir die Bewertung der Auswirkungen der CYP3A-Hemmung auf das Konzentrations-Zeit-Profil von Ticagrelor und seinem aktiven Metaboliten ermöglichen. Die erforderliche Ticagrelor-Dosis zur Minimierung des Ausmaßes dieser Wechselwirkung wird berechnet. Diese neue Dosis wird denselben Freiwilligen während der zweiten Sitzung der klinischen Studie zusammen mit Ritonavir verabreicht. Der Zweck besteht darin, das gleiche PK-Profil mit einer Einzeldosis von 180 mg Ticagrelor allein und mit einer angepassten Ticagrelor-Dosis zusammen mit einer Einzeldosis 100 mg Ritonavir zu erhalten. Darüber hinaus wird die pharmakodynamische Wirkung von Ticagrelor in beiden Sitzungen der klinischen Studie mithilfe von zwei spezifischen Thrombozytenfunktionstests gemessen: dem VAsodilatator-Stimulated Phosphoprotein Assay (VASP) und VerifyNow® P2Y12. Bei gleichem PK-Profil wird die gleiche pharmakodynamische Aktivität erwartet. Die Modulation der Aktivität von CYP3A und P-gp durch Ritonavir wird auch unter Verwendung von Midazolam und Fexofenadin in Mikrodosen als Sondensubstrate überwacht.

Der Zweck dieser Studie besteht darin, die mechanistische PBPK-Modellierung des Simcyp®-Simulators zu verwenden, um das Anwendungsfeld von Ticagrelor, insbesondere bei HIV-Patienten, zu erweitern. Da PK-Modelle häufig nach klinischen Beobachtungen erstellt werden, ist der prospektive Aspekt dieser Studie von besonderem Wert, da das Modell zunächst erstellt und dann auf ein unbekanntes klinisches Szenario angewendet wird.