Úprava dávky za účelem kompenzace interakce mezi tikagrelorem a ritonavirem pomocí populačního modelování PK

Ticagrelor je protidestičková látka nové generace s vyšší účinností než klopidogrel a prasugrel v léčbě pacientů se středním a vysokým rizikem ischemie. Ticagrelor je aktivní jako takový a jeho jaterní metabolismus prostřednictvím CYP3A vytváří také aktivní metabolit. Vzhledem k pozoruhodnému pokroku v terapiích HIV roste počet pacientů ve vyšším věku, kteří vyžadují adekvátní kardiovaskulární léčbu. Vzhledem k tomu, že přední léčba HIV zahrnuje ritonavir, silný inhibitor enzymu CYP3A, je tikagrelor u těchto pacientů kontraindikován z důvodu očekávané interakce a rizika krvácení. Již byla prokázána nižší účinnost klopidogrelu a prasugrelu, což jsou oba proléčiva, v přítomnosti ritonaviru. Podání nižší dávky tikagreloru proto může být dobrou alternativou u pacientů s HIV, aby se zmírnil dopad této farmakokinetické interakce. Cílem této studie je upravit dávku tikagreloru v případě současné léčby s ritonavirem tak, aby bylo dosaženo stejného farmakokinetického profilu jako při samostatném podávání pomocí fyziologicky založeného farmakokinetického (PBPK) modelu.

Jako první krok bude vytvořen farmakokinetický (PK) model pro tikagrelor a jeho aktivní metabolit na základě dostupných parametrů in vitro a in vivo u zdravých dobrovolníků.

Otevřená, 2 sezení zkřížená studie bude provedena s 20 zdravými mužskými dobrovolníky v klinickém výzkumném centru (CRC) ženevských univerzitních nemocnic (HUG). Během prvního sezení klinické studie bude dobrovolníkům podána jednorázová dávka 180 mg tikagreloru a získaná farmakokinetická data budou přizpůsobena modelu pro optimalizaci. Poté simulovaná studie na simulátoru Simcyp® v přítomnosti jednorázové dávky 100 mg ritonaviru umožní vyhodnotit dopad inhibice CYP3A na profil koncentrace-čas tikagreloru a jeho aktivního metabolitu. Vypočte se potřebná dávka tikagreloru k minimalizaci velikosti této interakce. Tato nová dávka bude podávána současně s ritonavirem stejným dobrovolníkům během druhého zasedání klinické studie. Účelem je získat stejný farmakokinetický profil s jednorázovou dávkou 180 mg tikagreloru podávanou samostatně a s upravenou dávkou tikagreloru podávanou současně s jednorázovou dávkou 100 mg ritonaviru. Kromě toho bude farmakodynamický účinek tikagreloru měřen v obou relacích klinické studie pomocí dvou specifických testů funkce krevních destiček: VASP (VASP) a VerifyNow® P2Y12. Při stejném PK profilu se očekává stejná farmakodynamická aktivita. Modulace aktivity CYP3A a P-gp ritonavirem bude také monitorována pomocí mikrodávkového midazolamu a fexofenadinu jako sondových substrátů.

Účelem této studie je použít mechanické modelování PBPK Simcyp® Simulator k rozšíření oblasti použití tikagreloru, zejména u pacientů s HIV. Protože PK modely jsou často vytvářeny po klinických pozorováních, prospektivní aspekt této studie má zvláštní hodnotu, protože model bude nejprve vytvořen a poté aplikován na neznámý klinický scénář.