Olaparib +/- Cediranib eller kemoterapi hos patienter med platinresistent ovariecancer (OCTOVA)

Inklusionskriterier:

1. Kvindelige patienter, alder ≥ 16 år med recidiverende epitelial ovarie-, primær peritoneal- eller æggeledercancer, som har fået tilbagefald inden for 12 måneder efter tidligere platinbaseret behandling. Deres seneste kemoterapi behøver ikke at have været platinbaseret.
2. Patienter kan have fået PARP-hæmmer tidligere, men der skal være > 6 måneders interval siden behandlingen.
3. Patienter kan have modtaget tidligere antiangiogene behandling, men der skal være > 6 måneders interval siden behandlingen; undtagen bevacizumab, hvor der kræves 6 ugers interval.
4. Målbar sygdom af RECIST Version 1.1 udført i de seneste 4 uger. Mindst én læsion, ikke tidligere bestrålet, der kan måles nøjagtigt ved baseline som ≥ 10 mm i den længste diameter (undtagen lymfeknuder, som skal have kort akse ≥ 15 mm) med computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) og som er velegnet til nøjagtige gentagne målinger.
5. Tilstrækkeligt arkivvæv, der bekræfter histologisk diagnose, er tilgængeligt.
6. ECOG PS 0-2
7. I stand til at sluge og beholde oral medicin.
8. Forventet levetid > 12 uger målt i sygdomsrelateret dødelighed
9. Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.
10. Skriftligt (underskrevet og dateret) informeret samtykke forud for undersøgelsesspecifikke procedurer og være i stand til at samarbejde med protokollen.

11. Patienterne skal have

    • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL og ingen blodtransfusioner i de 28 dage før randomisering

12. Patienter skal have normal organ- og knoglemarvsfunktion målt inden for 14 dage før administration af undersøgelsesbehandling som defineret nedenfor:

    • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • Blodpladetal > 100 x 109/L
    • Total bilirubin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN)
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionel øvre normalgrænse, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde den skal være ≤ 5x ULN
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) eller beregnet kreatininclearance >50 ml/min beregnet med Cockroft-Gault, Jelliffe eller Wright (se bilag 4)
    • Urinpind til proteinuri <2+. Hvis urinpinden er ≥ 2+ ved to lejligheder med mere end en uges mellemrum, skal en 24-timers urin vise ≤ 1 g protein på 24 timer eller protein/kreatinin-forhold < 1,5.

Ekskluderingskriterier:

1. Modtaget tidligere single agent ugentlig paclitaxel for recidiverende sygdom.

2. Gravide eller ammende kvinder eller kvinder i den fødedygtige alder, medmindre der anvendes effektive præventionsmetoder under forsøget og i 6 måneder efter behandlingens ophør. Negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 28 dage efter undersøgelsesbehandling, bekræftet før behandling på dag 1. Graviditetstest vil blive udført månedligt hos kvinder i den fødedygtige alder.

   Postmenopausal er defineret som:

   • Amenoré i 1 år eller mere efter ophør med eksogene hormonbehandlinger
   • LH- og FSH-niveauer i det postmenopausale område for kvinder under 50,
   • strålingsinduceret oophorektomi med sidste menstruation for >1 år siden,
   • kemoterapi-induceret overgangsalder med >1 års interval siden sidste menstruation, eller kirurgisk sterilisering (bilateral oophorektomi eller hysterektomi).
3. Behandling med et hvilket som helst andet forsøgsmiddel, systemisk kemoterapi eller deltagelse i et andet interventionelt klinisk forsøg inden for 28 dage før tilmelding.
4. Strålebehandling inden for 2 uger fra sidste dosis før undersøgelsesbehandling
5. Påbegyndte en stabil dosis af bisfosfonater til knoglemetastaser mindre end 4 uger før behandling med studielægemiddel f.eks. patienten er berettiget og kan fortsætte med at tage bisfosfonater, hvis disse blev startet mindst 4 uger før behandling med undersøgelseslægemidlet.
6. Samtidig brug af kendte CYP3A4-hæmmere såsom ketoconazol, itraconazol, ritonavir, indinavir, saquinavir, telithromycin, clarithromycin og nelfinavir.
7. Samtidig brug af potente inducere af CYP3A4 såsom rifampicin, carbamazepin, phenobarbital, phenytoin og perikon.
8. Vedvarende toksicitet (>=CTCAE grad 2) forårsaget af tidligere cancerbehandling med undtagelse af alopeci.
9. Hvile-EKG med QTc > 470 msek. på 2 eller flere tidspunkter inden for en 24-timers periode eller familiehistorie med langt QT-syndrom.
10. Blodtransfusioner inden for 1 måned før studiestart
11. Patienter med myelodysplastisk syndrom/akut myeloid leukæmi.

12. Patienter med symptomatiske, ubehandlede, ukontrollerede hjerne- eller meningeale metastaser eller tumor.

    en. En scanning for at bekræfte fraværet af hjernemetastaser er ikke påkrævet. b. Patienter med radiologiske tegn på stabile hjernemetastaser er kvalificerede, forudsat at de er asymptomatiske og: i. Kræver ikke kortikosteroider, eller ii. Har tidligere været behandlet med kortikosteroider, med klinisk og radiologisk tegn på stabilisering mindst 10 dage efter seponering af steroider iii. Patienten kan modtage en stabil dosis kortikosteroider før og under undersøgelsen, så længe disse blev startet mindst 28 dage før behandlingen.

13. Større operation inden for 14 dage efter start af undersøgelsesbehandling
14. Patienter, der ikke er kommet sig over nogen virkninger af nogen større operation.
15. Patienter betragtes som en ringe medicinsk risiko på grund af en alvorlig, ukontrolleret medicinsk lidelse, ikke-malign systemisk sygdom eller aktiv, ukontrolleret infektion. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, ukontrolleret ventrikulær arytmi, nylig (inden for 3 måneder) myokardieinfarkt, ustabil rygmarvskompression (ubehandlet og ustabil i mindst 28 dage før studiestart), superior vena cava syndrom, omfattende bilateral lungesygdom på HRCT-scanning
16. Enhver psykiatrisk lidelse, der forbyder indhentning af informeret samtykke.

17. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < institutionel nedre normalgrænse, når:

    jeg. Forudgående behandling med antracykliner (undtagen liposomal doxorubicin) ii. Forudgående behandling med trastuzumab iii. En NYHA-klassificering af II kontrolleret med behandling (se bilag 2) iv. Tidligere central thorax RT, herunder RT til hjertet v. Anamnese med myokardieinfarkt inden for de forudgående 12 måneder

18. Dårligt kontrolleret hypertension (vedvarende forhøjet > 150/100 mmHg, enten systolisk eller diastolisk eller begge dele, trods antihypertensiv medicin)
19. Historie om inflammatorisk tarmsygdom
20. Anamnese med cerebrovaskulær ulykke (inklusive forbigående iskæmiske anfald) inden for de sidste 12 måneder.
21. Gastrointestinal svækkelse, der kan påvirke evnen til at tage eller absorption af oral medicin, herunder subakut eller fuldstændig tarmobstruktion
22. Tegn på alvorlig eller ukontrolleret hjertesygdom
23. Bevis på aktiv blødning eller blødende diatese. Defineret som signifikant blødning (>30 ml blødning/episode i de foregående 3 måneder) eller hæmoptyse (>5 ml frisk blod i de foregående 4 uger)
24. Kendt behandlingsbegrænsende overfølsomhed over for cediranib, olaparib, paclitaxel eller et eller flere af dets hjælpestoffer
25. Anden psykologisk, social eller medicinsk tilstand, fund af fysisk undersøgelse eller en laboratorieabnormitet, som efterforskeren vurderer ville gøre patienten til en dårlig forsøgskandidat eller kunne forstyrre protokoloverholdelse eller fortolkning af forsøgsresultater.
26. Enhver anden aktiv malignitet, med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet keglebiopsieret in situ carcinom i livmoderhalsen og ikke-melanom hudlæsioner, der kræver behandling/eller hvis prognose vil forhindre udlæsning fra forsøgets endepunkter.
27. Patienter, der er kendt for at være serologisk positive for hepatitis B, hepatitis C eller HIV.

28 Immunkompromitterede patienter, f.eks. patienter, der tager immunsuppressive lægemidler.