Olaparib +/- Cediranib lub chemioterapia u pacjentek z platynoopornym rakiem jajnika (OCTOVA)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjentki w wieku ≥ 16 lat z nawrotowym rakiem nabłonkowym jajnika, pierwotnym rakiem otrzewnej lub jajowodu, u których doszło do nawrotu w ciągu 12 miesięcy od poprzedniej terapii opartej na związkach platyny. Ich ostatnia chemioterapia nie musi być oparta na platynie.
2. Pacjenci mogli otrzymać wcześniej inhibitor PARP, ale od rozpoczęcia leczenia musi upłynąć > 6 miesięcy.
3. Pacjenci mogli otrzymać wcześniej terapię antyangiogenną, ale od rozpoczęcia leczenia musi upłynąć > 6 miesięcy; z wyjątkiem bewacyzumabu, w przypadku którego wymagana jest 6-tygodniowa przerwa.
4. Mierzalna choroba według RECIST wersja 1.1 przeprowadzona w ciągu ostatnich 4 tygodni. Co najmniej jedna zmiana, wcześniej nienaświetlana, którą można dokładnie zmierzyć na początku badania jako ≥ 10 mm w najdłuższej średnicy (z wyjątkiem węzłów chłonnych, które muszą mieć krótką oś ≥ 15 mm) za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI) i który jest odpowiedni do dokładnych powtarzanych pomiarów.
5. Dostępna wystarczająca ilość tkanki archiwalnej potwierdzająca rozpoznanie histologiczne.
6. ECOG PS 0-2
7. Potrafi połykać i zatrzymywać leki doustne.
8. Oczekiwana długość życia > 12 tygodni pod względem śmiertelności związanej z chorobą
9. Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz planowanych wizyt i badań, w tym obserwacji.
10. Pisemna (podpisana i opatrzona datą) świadoma zgoda przed jakimikolwiek procedurami związanymi z badaniem i zdolność do współpracy z protokołem.

11. Pacjenci muszą mieć

    • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl i brak transfuzji krwi w ciągu 28 dni przed randomizacją

12. Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku kostnego mierzoną w ciągu 14 dni przed podaniem badanego leku, jak określono poniżej:

    • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
    • Liczba płytek krwi > 100 x 109/l
    • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) obowiązująca w danej placówce
    • AspAT (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x górna granica normy w danej placówce, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w którym to przypadku musi być ≤ 5 x GGN
    • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) lub wyliczony klirens kreatyniny >50 ml/min obliczony metodą Cockroft-Gault, Jelliffe lub Wright (patrz Załącznik 4)
    • Pasek do badania moczu na białkomocz <2+. Jeśli wynik testu paskowego moczu wynosi ≥ 2+ w dwóch przypadkach w odstępie ponad tygodnia, dobowy mocz musi wykazywać ≤ 1 g białka w ciągu 24 godzin lub stosunek białko/kreatynina < 1,5.

Kryteria wyłączenia:

1. Otrzymał wcześniej cotygodniowy paklitaksel w monoterapii z powodu nawrotu choroby.

2. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub kobiety w wieku rozrodczym, chyba że podczas badania i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia stosowane są skuteczne metody antykoncepcji. Negatywny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 28 dni od leczenia badanym, potwierdzony przed leczeniem w dniu 1. Test ciążowy będzie wykonywany co miesiąc u kobiet w wieku rozrodczym.

   Okres pomenopauzalny definiuje się jako:

   • Brak miesiączki przez 1 rok lub dłużej po odstawieniu egzogennej terapii hormonalnej
   • poziom LH i FSH w okresie pomenopauzalnym u kobiet do 50 roku życia,
   • wycięcie jajników wywołane promieniowaniem z ostatnią miesiączką > 1 rok temu,
   • menopauza wywołana chemioterapią z przerwą >1 roku od ostatniej miesiączki lub sterylizacja chirurgiczna (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
3. Leczenie jakimkolwiek innym badanym lekiem, chemioterapia ogólnoustrojowa lub udział w innym interwencyjnym badaniu klinicznym w ciągu 28 dni przed włączeniem.
4. Radioterapia w ciągu 2 tygodni od ostatniej dawki przed badanym leczeniem
5. Rozpoczął stałą dawkę bisfosfonianów w przypadku przerzutów do kości mniej niż 4 tygodnie przed leczeniem badanym lekiem, np. pacjent kwalifikuje się i może kontynuować przyjmowanie bisfosfonianów, jeśli rozpoczęto je co najmniej 4 tygodnie przed leczeniem badanym lekiem.
6. Jednoczesne stosowanie znanych inhibitorów CYP3A4, takich jak ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, indynawir, sakwinawir, telitromycyna, klarytromycyna i nelfinawir.
7. Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4, takich jak ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina i ziele dziurawca.
8. Utrzymująca się toksyczność (>= stopień 2 według CTCAE) spowodowana wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, z wyjątkiem łysienia.
9. Spoczynkowe EKG z odstępem QTc > 470 ms w 2 lub więcej punktach czasowych w okresie 24 godzin lub wywiad rodzinny w kierunku zespołu wydłużonego QT.
10. Transfuzje krwi w ciągu 1 miesiąca przed rozpoczęciem badania
11. Pacjenci z zespołem mielodysplastycznym/ostrą białaczką szpikową.

12. Pacjenci z objawowymi, nieleczonymi, niekontrolowanymi przerzutami lub guzem do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych.

    a. Skan w celu potwierdzenia braku przerzutów do mózgu nie jest wymagany. b. Pacjenci z radiologicznymi dowodami stabilnych przerzutów do mózgu kwalifikują się pod warunkiem, że nie mają żadnych objawów i: Nie wymagają kortykosteroidów lub ii. byli wcześniej leczeni kortykosteroidami, z klinicznymi i radiologicznymi dowodami stabilizacji co najmniej 10 dni po odstawieniu steroidów iii. Pacjent może otrzymać stabilną dawkę kortykosteroidów przed iw trakcie badania, o ile zostały one rozpoczęte co najmniej 28 dni przed leczeniem.

13. Poważna operacja w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania
14. Pacjenci, którzy nie wyzdrowieli ze skutków żadnej poważnej operacji.
15. Pacjenci uważani za pacjentów o niskim ryzyku medycznym z powodu poważnego, niekontrolowanego zaburzenia medycznego, niezłośliwej choroby ogólnoustrojowej lub czynnej, niekontrolowanej infekcji. Przykłady obejmują między innymi niekontrolowane komorowe zaburzenia rytmu, niedawno przebyty (w ciągu 3 miesięcy) zawał mięśnia sercowego, niestabilny ucisk rdzenia kręgowego (nieleczony i niestabilny przez co najmniej 28 dni przed włączeniem do badania), zespół żyły głównej górnej, rozległą obustronną chorobę płuc na skanie HRCT
16. Każde zaburzenie psychiczne uniemożliwiające uzyskanie świadomej zgody.

17. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < dolna granica normy obowiązująca w danej placówce, gdy:

    ja. Wcześniejsze leczenie antracyklinami (z wyjątkiem liposomalnej doksorubicyny) ii. Wcześniejsze leczenie trastuzumabem iii. Klasyfikacja NYHA II kontrolowana z leczeniem (patrz Załącznik 2) iv. Przebyta centralna RT klatki piersiowej, w tym RT serca v. Zawał mięśnia sercowego w wywiadzie w ciągu ostatnich 12 miesięcy

18. Źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze (utrzymujące się podwyższone > 150/100 mmHg, skurczowe lub rozkurczowe lub oba, pomimo leków przeciwnadciśnieniowych)
19. Historia nieswoistych zapaleń jelit
20. Historia incydentu naczyniowo-mózgowego (w tym przemijających napadów niedokrwiennych) w ciągu ostatnich 12 miesięcy.
21. zaburzenia żołądkowo-jelitowe, które mogą wpływać na zdolność przyjmowania lub wchłanianie leków doustnych, w tym podostra lub całkowita niedrożność jelit
22. Dowody ciężkiej lub niekontrolowanej choroby serca
23. Dowody aktywnego krwawienia lub skazy krwotocznej. Zdefiniowane jako znaczny krwotok (>30 ml krwawienia/epizod w ciągu ostatnich 3 miesięcy) lub krwioplucie (>5 ml świeżej krwi w ciągu ostatnich 4 tygodni)
24. Znana ograniczająca leczenie nadwrażliwość na cedyranib, olaparyb, paklitaksel lub którąkolwiek substancję pomocniczą
25. Inne warunki psychiczne, społeczne lub medyczne, wynik badania fizykalnego lub nieprawidłowości laboratoryjne, które zdaniem badacza uczyniłyby pacjenta złym kandydatem do badania lub mogłyby zakłócić zgodność z protokołem lub interpretację wyników badania.
26. Każdy inny aktywny nowotwór złośliwy, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka in situ szyjki macicy pobranego z biopsji stożkowej i nieczerniakowych zmian skórnych, który wymaga leczenia/lub którego rokowanie uniemożliwia odczyt z punktów końcowych badania.
27. Pacjenci, o których wiadomo, że są serologicznie dodatni w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B, wirusowego zapalenia wątroby typu C lub HIV.

28 Pacjenci z obniżoną odpornością, np. pacjenci przyjmujący leki immunosupresyjne.