Prognose og behandling af nekrotiserende bløddelsinfektioner: en prospektiv kohorteundersøgelse (ProTreat)

Introduktion:

Nekrotiserende bløddelsinfektioner (NSTI) er blandt de mest alvorlige og dødelige infektioner, man kender. De er karakteriseret ved hurtigt fremadskridende bløddelsbetændelse med nekrose og kan hurtigt forårsage multipel organsvigt og død. Dødeligheden har vist sig at være 25-35 %, hvor overlevende klarede amputationer og langvarig rehabilitering.

I øjeblikket er der mangel på ordentlige værktøjer til at evaluere sværhedsgraden og prognosen af ​​NSTI hos individuelle patienter. Dette resulterer i nødvendig, men til tider overivrig kirurgisk debridering, der kulminerer i langvarig patientrehabilitering og invaliditet. Hyperbar oxygenterapi (HBOT) kan tilføjes som supplerende behandling af NSTI. Der er dog ingen klar forståelse af effektiviteten af ​​HBOT på NSTI. Efterforskerne søger at afhjælpe disse to problemer ved at undersøge flere biomarkører i løbet af adskillige undersøgelser.

Metode:

Sted: Københavns Universitetshospital, Rigshospitalet, Danmark.

Design: Observationel kohorteundersøgelse.

Kohorte: Alle NSTI-patienter i Danmark siden 2013.

Kontroller: 50-100 Patienter under elektiv ortopædkirurgi på Rigshospitalet.

Biomarkører: opløseligt trombomodulin, syndecan-1, sE-selectin, VE-cadherin, protein C, suPAR.

Prøvestørrelsesberegninger:

1: De testkits, som efterforskerne skal bruge til at måle det primære resultat sTM (Human sCD141 ELISA-kit, Nordic Biosite) har en interassay-standardvariation på 0,58 ng/ml. For at være sikker på, at målte ændringer i sTM-koncentrationen ikke er et resultat af interassay-standardafvigelse, har investigatorerne sat den mindste relevante forskel i sTM til 3 x interassay-standardvariationen, således 1,75 ng/ml.

Efterforskerne udarbejdede en effektberegning ved hjælp af en Wilcoxon rangsumtest. Forudsat en estimeret standardafvigelse på 4,6 ng/ml og et gennemsnit på 9,9 ng/ml, skal efterforskerne maksimalt inkludere 150 NSTI-patienter og 50 elektive kirurgipatienter for at nå en statistisk styrke på mindst 60 % (a meget konservativt skøn) og formodentlig tættere på 85 % (mere realistisk skøn) ved et 5 % signifikansniveau. Estimaterne afhænger af datafordelingen.

2: De testkits, som efterforskerne skal bruge til at måle det primære resultat sE-selectin (Human CD62E ELISA-kit, Diaclone) har en interassay-standardvariation på 0,37 ng/ml. For at være sikker på, at målte ændringer i sE-selectinkoncentrationen ikke er et resultat af interassaystandardvariation, har investigatorerne sat den mindste relevante forskel i sE-selectin til 3 x interassaystandardvariationen, således 1,1 ng/ml.

Forudsat en estimeret standardafvigelse på 209 ng/ml (septisk shock) vs. 23 ng/ml (alvorlig sepsis og sepsis) og gennemsnit på henholdsvis 295 vs. 181 ng/ml, vil efterforskerne skulle inkludere mindst 132 NSTI-patienter og 50 elektive kirurgipatienter for at nå en statistisk styrke på 90 % ved et 5 % signifikansniveau.

3: suPAR-niveauer under NSTI er aldrig tidligere blevet undersøgt. For at estimere prøvestørrelsen, og da NSTI-patienter også er septiske, baserer efterforskerne prøvestørrelsesberegningen på en tidligere undersøgelse vedrørende sammenhængen mellem suPAR og sepsis. Denne undersøgelse fandt statistisk signifikant sammenhæng mellem suPAR-niveauer og dødelighed hos 141 patienter. Dette er også målet med denne undersøgelse. Yderligere undersøgelser har også fundet signifikante sammenhænge mellem suPAR, sepsis og dødelighed hos 132 patienter. Efterforskerne vil omfatte mindst 150 NSTI-patienter i løbet af denne undersøgelse.

Statistiske overvejelser:

For at kontrollere, om HBOT-behandlingen har en effekt på rækken af ​​biomarkører, vil efterforskerne analysere midlerne og varianserne af biomarkørerne i NSTI-gruppen og de to kontrolgrupper, de ortopædiske patienter og sepsispatienterne. Ikke-parametriske data vil blive log-transformeret og vil blive præsenteret som medianværdier med IQR. Wilcoxon rangsumtests vil blive brugt til gruppesammenligninger. Fishers eksakte test vil blive brugt til kategoriske data. Korrelationsanalyse vil blive udført ved brug af Spearman rank korrelation eller Pearson korrelation. For at vurdere kvaliteten af ​​suPAR som en prædiktor for sundhedsresultater, vil der blive gennemført en modeludvælgelsesøvelse med forskellige typer af regressionsmodeller. Typen af ​​regression vil variere med typen af ​​helbredsudfald, med suPAR som prædiktor i alle tilfælde. Receiver operation characteristic (ROC) kurveanalyse vil blive anvendt til at bestemme suPARs nøjagtighed som en markør for sværhedsgrad og dødelighed hos patienter med NSTI. Efterforskerne vil konstruere Kaplan-Meier-kurver til overlevelsesdata. Statistisk signifikante resultater er, når p<0,05.

Data:

Data vil blive behandlet i henhold til Datatilsynet. Alle originale optegnelser (inklusive samtykkeerklæringer og spørgeskemaer) vil blive arkiveret på forsøgsstedet i 15 år. Datatilsynet har godkendt biobanken (RH-2016- 199). Datatjek er blevet programmeret ind i dataregistret for at advare, når inputvariabler er uden for foruddefineret muligt klinisk område. Alle registerdata vil blive sammenlignet med eksterne datakilder, dvs. lægejournaler, for at sikre nøjagtighed. Der er implementeret standarddriftsprocedurer vedrørende dataindsamling. Patienter med manglende data til beregning af f.eks. SAPS II-score osv. vil blive udelukket fra undersøgelsen.

Etik:

Retssagen vil overholde Helsinki-erklæringen og dansk lovgivning. Den nationale etiske komité og den regionale etiske komité (H-16021845) har godkendt denne undersøgelse.

Biomarkøranalyser, dataudtræk og fortolkning vil blive udført, når rekrutteringen af ​​deltagere er afsluttet.