Stamceller hos NF1-patienter med tumorer i centralnervesystemet

Hypotese: Forsøgspersoner med NF1- og centralnervesystemtumorer, som har aggressive læsioner (herunder, men ikke begrænset til, optisk pathway gliomer) og/eller dem med tumorer, der forårsager neurologisk (herunder visuel) morbiditet, vil vise unikke forskelle i deres stamceller og stamcelle- afledte differentierede celler sammenlignet med patienter med NF1- og centralnervesystemtumorer, som har mindre aggressiv sygdom og/eller dem med tumorer, der forårsager minimal eller ingen sygelighed.

Baggrund og betydning: Optic pathway gliomer (OPG'er) er lavgradige astrocytiske tumorer, der primært involverer synsnerven, chiasmen og kanalerne, som hovedsageligt forekommer hos børn. Næsten 20 % af børn med Neurofibromatosis type 1 (NF1) vil udvikle OPG'er, selvom mindre end halvdelen vil udvikle synstab fra deres tumor.1 Disse tumorer har fremragende overlevelsesresultater, hvilket gør synstab til den primære sygelighed hos disse patienter. Desuden er OPG'er iboende for den visuelle vej, derfor bliver de sjældent, hvis nogensinde, biopsieret. Denne mangel på OPG-væv begrænser vores evne til at klarlægge de biologiske forskelle mellem OPG'er, der forårsager synstab, og dem, der ikke gør. Lavgradige astrocytiske gliomer i de andre områder af hjernen, herunder hypothalamus, hjernestamme og lillehjernen, kan også findes i en undergruppe af børn, der er forbundet med NF1. Disse NF1-associerede hjernetumorer kan udvikle sig og også vokse med variable hastigheder og kan forårsage neurologisk dysfunktion, der spænder fra alvorlige kompromiser til ringe eller ingen symptomer.

Denne undersøgelse søger at udvikle stamcellelinjer hos børn med NF1-relaterede tumorer i centralnervesystemet (synsnerven og dem fra andre hjernesteder). Stamceller fra disse forsøgspersoner vil give en kritisk indsigt i de mekanismer, der er ansvarlige for tumorprogression og symptomer forbundet med centralnervesystemet, hvilket fremskynder identifikation af terapeutiske mål.

Foreløbige undersøgelser: Tre nyere forskningsudviklinger gør det muligt at udvikle en patientspecifik sygdomsmodel i en skål (såkaldt "human disease model in dish") og at studere inducerede pluripotente stamceller (iPSC)-afledte sygdomsrelevante celler i en isogen baggrund. For det første kan embryonale stamceller (ESC)-lignende celler, også kendt som inducerede pluripotente stamceller eller iPSC, genereres fra hud eller blodceller hos voksne patienter. For det andet er nyere forskningsindsatser begyndt at udvikle kulturprotokoller, der differentierer iPSC'er til en række forskellige celletyper i det centrale og perifere nervesystem (CNS og PNS), som er påvirket i NF1-patienter. For det tredje giver CRISPR/CAS9-teknologien mulighed for genetisk at redigere de specifikke sygdomsgener enten ved at reparere de eksisterende mutante gener eller skabe nye mutationer. For at positionere sig på forkant med NF1-forskningen vil det være vigtigt for Gilbert Family Neurofibromatosis Institute (GFNI) ved Children's National Medical Center at udforske disse seneste spændende forskningsudviklinger, systematisk udvikle patientspecifikke humane NF1-sygdomsmodeller og at levere et værktøj til lægemiddelscreening og -evaluering på de enkelte NF-patienter.

Design og metoder:

3.1 Studiedesign Tværsnitssamling af NF1-personer med tumorer i centralnervesystemet som dokumenteret ved MR.

3.2 Studiebesøg Forsøgspersoner vil kun have ét besøg for at indsamle blodprøven.

3.3 Undersøgelsesprocedurer 3.31 Blodtagning Forsøgspersoner får udtaget 20 ml fuldblod under enten 1) deres sedation til deres klinisk indikerede MR (IV er allerede anbragt til klinisk formål) eller gennem det ambulante laboratorium.

3.32 Stamcellebehandling Blod opsamlet vil straks blive overført til stamcellefaciliteten ved National Institutes of Health til behandling af prøverne for at udvikle stamcellelinjer.

3.33 Demografi Vi vil indsamle forsøgspersonens alder, køn, race, etnicitet, placering af tumorer i centralnervesystemet på MR, historie med synstab og andre neurologiske mangler.

3.34 Statistisk analyse Som et første skridt til at etablere et stamcellebibliotek fra en specifik population af NF1-børn med nervesystemtumorer, har vi ikke brug for statistisk analyse på dette stadium.