Ibrutinib indledning efterfulgt af Venetoclax Plus Ibrutinib hos patienter med RR CLL

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informeret samtykke i henhold til schweizisk lov og ICH/GCP-regler før registrering og forud for eventuelle prøvespecifikke procedurer
• Cytologisk og immunfænotypisk bekræftet recidiverende/refraktær CLL (uanset 17p deletion og/eller TP53 mutationsstatus og varigheden af ​​remission fra sidste tidligere behandling)

• Patienter med behov for systemisk behandling som defineret af international workshop om kronisk lymfatisk leukæmi (iwCLL) kriterier (mindst en af ​​følgende indikationer skal være opfyldt):

  • Tegn på progressiv marvsvigt som manifesteret ved udvikling af eller forværring af anæmi og/eller trombocytopeni. Cut-off niveauer for Hb < 100 g/L eller blodpladetal på < 100x109/L
  • Massiv (dvs. ≥ 6 cm under venstre kystmargin) eller progressiv eller symptomatisk splenomegali
  • Massive noder (dvs. ≥ 10 cm i længste diameter) eller progressiv eller symptomatisk lymfadenopati
  • Progressiv lymfocytose med en stigning på ≥ 50 % over en 2-måneders periode eller lymfocytfordoblingstid på mindre end 6 måneder
  • Sygdomsrelaterede symptomer som defineret ved et af følgende: (a) Utilsigtet vægttab ≥ 10 % inden for de foregående 6 måneder. (b) Betydelig træthed (dvs. ECOG PS 2 eller værre; kan ikke arbejde eller ude af stand til at udføre sædvanlige aktiviteter). (c) Feber ≥38,0° C i 2 eller flere uger uden tegn på infektion. (d) Nattesved i ≥ 1 måned uden tegn på infektion
• Alder mindst 18 år
• WHO præstationsstatus 0-2

• Hæmatologisk funktion:

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1 x 109/L eller ANC < 1 x 109/L, hvis det kan tilskrives den underliggende CLL (vækstfaktorstøtte kan administreres efter screening)
  • Blodpladeantal ≥ 30 x 109/L

• Leverfunktion:

  • Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (undtagen for patienter med Gilberts sygdom ≤ 3,0 x ULN)
  • ALT og AST ≤ 3,0 x ULN
• Nyrefunktion: Kreatininclearance > 30 ml/min (beregnet i henhold til institutionelle standarder eller ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen
• Tilstrækkelige koagulationsparametre pr. lokalt laboratoriereferenceområde som følger: aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) og internationalt normaliseret forhold (INR) ≤ 1,5 × ULN
• Kvinder i den fødedygtige alder bruger effektiv prævention, er ikke gravide eller ammer og accepterer ikke at blive gravide under forsøgsbehandling og i de 30 dage derefter. En negativ graviditetstest før optagelse i forsøget er påkrævet for alle kvinder i den fødedygtige alder
• Mænd accepterer ikke at blive far til et barn under forsøgsbehandling og i 3 måneder derefter
• Patienten er i stand til og villig til at sluge forsøgsmedicin som hel tablet/kapsel
• Patienten er villig til at deltage i translationel forskning

Ekskluderingskriterier:

Enhver potentiel patient, der opfylder et af følgende kriterier, skal udelukkes fra at deltage i forsøget.

• Transformation af CLL (dvs. Richters transformation, prolymfocyklisk leukæmi)
• Patienter med en tidligere malignitet og behandlet med kurativ hensigt er berettigede, hvis al behandling af den malignitet blev afsluttet mindst 2 år før registreringen, og patienten ikke har tegn på sygdom ved registreringen. Mindre end 2 år er acceptabelt for maligne sygdomme med lav risiko for tilbagefald og/eller ingen sent tilbagefald
• Forudgående behandling med venetoclax og/eller ibrutinib
• Større operation og enhver systemisk anti-cancer behandling inden for 3 uger før registrering
• Steroidterapi til anti-neoplastiske formål; stærke og moderate CYP3A-hæmmere; stærke og moderate CYP3A-inducere skal stoppes mindst 7 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet (se http://medicine.iupui.edu/ og nyttige værktøjer til eksempler)
• Alvorlig eller ukontrolleret kardiovaskulær sygdom (kongestiv hjertesvigt NYHA III eller IV), ustabil angina pectoris, myokardieinfarkt i anamnesen inden for de sidste seks måneder, alvorlige arytmier, der kræver medicin (med undtagelse af atrieflimren eller paroxysmal supraventrikulær takykardi på direkte orale antikoagulantia (DOAC) , Aspirin eller lavmolekylære hepariner (LMWH), men ikke på vitamin K-antagonist), signifikant QT-forlængelse, ukontrolleret hypertension
• Anamnese med cerebrovaskulær ulykke eller intrakraniel blødning inden for 6 måneder før registrering og kendte blødningsforstyrrelser (f.eks. von Willebrands sygdom eller hæmofili)
• Patienter med en historie med bekræftet progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)
• Samtidige sygdomme, der kræver antikoagulantbehandling med warfarin eller phenoprocoumon eller andre vitamin K-antagonister. Patienter, der behandles med faktor Xa-hæmmere (f. rivaroxaban, apixaban, edoxaban), direkte trombinhæmmere (f.eks. dabigatran) LMWH eller anti-blodplademidler (f.eks. aspirin, clopidogrel) kan inkluderes, men skal informeres ordentligt om den potentielle risiko for blødning under behandling med ibrutinib
• Malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der udelukker enteral administrationsvej
• Enhver ukontrolleret aktiv systemisk infektion, der kræver intravenøs antimikrobiel behandling
• Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion. Aktiv hepatitis B-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​påviselig HBV-DNA, HBe-antigen eller HBs-antigen). Patienter med serologisk evidens for tidligere vaccination (HBsAg negativ, anti-HBs antistof positiv, anti-HBc antistof negativ) er kvalificerede. Patienter, der er HBsAg-negative/HBsAb-positive, men HBcAb-positive, er berettigede, forudsat at HBV-DNA er negativt. Aktiv hepatitis C, defineret af den påviselige hepatitis C ribonukleinsyre (RNA) i plasma ved polymerasekædereaktion (PCR)
• Aktivt, ukontrolleret autoimmunt fænomen (autoimmun hæmolytisk anæmi eller immun trombocytopeni), der kræver steroidbehandling med > 20 mg dagligt prednisondosis eller tilsvarende
• Kendt overfølsomhed over for forsøgslægemidler eller over for enhver komponent i forsøgslægemidlerne
• Kendt allergi overfor både xanthinoxidasehæmmere og rasburikase
• Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske eller psykiatriske tilstande eller laboratorieabnormiteter, som efter investigators mening kan øge risikoen forbundet med forsøgsdeltagelse eller administration af forsøgsprodukter eller kan forstyrre fortolkningen af ​​forsøgsresultater og/eller ville gøre patienten uegnet til tilmelding ind i denne retssag