Ibrutinib-Lead-in, gefolgt von Venetoclax plus Ibrutinib bei Patienten mit RR-CLL

Einschlusskriterien:

• Schriftliche Einverständniserklärung nach Schweizer Recht und ICH/GCP-Vorschriften vor der Registrierung und vor allen studienspezifischen Verfahren
• Zytologisch und immunphänotypisch bestätigte rezidivierende/refraktäre CLL (unabhängig von 17p-Deletion und/oder TP53-Mutationsstatus und Remissionsdauer der letzten Vortherapie)

• Patienten, die eine systemische Behandlung gemäß den Kriterien des internationalen Workshops zur chronischen lymphatischen Leukämie (iwCLL) benötigen (mindestens eine der folgenden Indikationen muss erfüllt sein):

  • Anzeichen eines fortschreitenden Knochenmarkversagens, manifestiert durch die Entwicklung oder Verschlechterung einer Anämie und/oder Thrombozytopenie. Cut-off-Werte von Hb < 100 g/L oder Thrombozytenzahlen von < 100 x 109/L
  • Massive (d. h. ≥ 6 cm unter dem linken Rippenrand) oder progressive oder symptomatische Splenomegalie
  • Massive Knoten (d. h. ≥ 10 cm längster Durchmesser) oder progressive oder symptomatische Lymphadenopathie
  • Progressive Lymphozytose mit einem Anstieg von ≥ 50 % über einen Zeitraum von 2 Monaten oder einer Lymphozytenverdopplungszeit von weniger als 6 Monaten
  • Krankheitsbedingte Symptome gemäß einer der folgenden Definitionen: (a) Unbeabsichtigter Gewichtsverlust ≥ 10 % innerhalb der letzten 6 Monate. (b) Erhebliche Müdigkeit (d. h. ECOG PS 2 oder schlechter; kann nicht arbeiten oder ist nicht in der Lage, gewöhnliche Aktivitäten auszuführen). (c) Fieber ≥38,0° C für 2 oder mehr Wochen ohne Anzeichen einer Infektion. (d) Nachtschweiß für ≥ 1 Monat ohne Anzeichen einer Infektion
• Alter mindestens 18 Jahre
• WHO-Leistungsstatus 0-2

• Hämatologische Funktion:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1 x 109/l oder ANC < 1 x 109/l, falls auf die zugrunde liegende CLL zurückzuführen (Wachstumsfaktorunterstützung kann nach dem Screening verabreicht werden)
  • Thrombozytenzahl ≥ 30 x 109/l

• Leberfunktion:

  • Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (außer bei Patienten mit Gilbert-Krankheit ≤ 3,0 x ULN)
  • ALT und AST ≤ 3,0 x ULN
• Nierenfunktion: Kreatinin-Clearance > 30 ml/min (berechnet nach institutionellen Standards oder mit der Cockcroft-Gault-Formel).
• Angemessene Gerinnungsparameter gemäß lokalem Laborreferenzbereich wie folgt: aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) und international normalisiertes Verhältnis (INR) ≤ 1,5 × ULN
• Frauen im gebärfähigen Alter wenden eine wirksame Verhütungsmethode an, sind nicht schwanger oder stillen nicht und stimmen zu, während der Studienbehandlung und in den 30 Tagen danach nicht schwanger zu werden. Ein negativer Schwangerschaftstest vor Aufnahme in die Studie ist für alle Frauen im gebärfähigen Alter erforderlich
• Männer stimmen zu, während der Probebehandlung und 3 Monate danach kein Kind zu zeugen
• Der Patient ist in der Lage und willens, die Studienmedikamente als ganze Tablette/Kapsel zu schlucken
• Der Patient ist bereit, an translationaler Forschung teilzunehmen

Ausschlusskriterien:

Jeder potenzielle Patient, der eines der folgenden Kriterien erfüllt, muss von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen werden.

• Transformation von CLL (d.h. Richters Transformation, prolymphozyktische Leukämie)
• Patienten mit einer früheren Malignität, die mit kurativer Absicht behandelt werden, sind förderfähig, wenn die gesamte Behandlung dieser Malignität mindestens 2 Jahre vor der Registrierung abgeschlossen wurde und der Patient bei der Registrierung keine Anzeichen einer Krankheit aufweist. Weniger als 2 Jahre sind akzeptabel für Malignome mit geringem Rezidivrisiko und/oder ohne spätes Rezidiv
• Vorbehandlung mit Venetoclax und/oder Ibrutinib
• Größere Operationen und systemische Krebsbehandlungen innerhalb von 3 Wochen vor der Registrierung
• Steroidtherapie zur antineoplastischen Absicht; starke und moderate CYP3A-Hemmer; Starke und moderate CYP3A-Induktoren müssen mindestens 7 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments abgesetzt werden (siehe http://medicine.iupui.edu/ und nützliche Tools für Beispiele)
• Schwere oder unkontrollierte kardiovaskuläre Erkrankung (kongestive Herzinsuffizienz NYHA III oder IV), instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt in der Vorgeschichte innerhalb der letzten sechs Monate, schwerwiegende Arrhythmien, die eine Medikation erfordern (mit Ausnahme von Vorhofflimmern oder paroxysmaler supraventrikulärer Tachykardie unter direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) , Aspirin oder niedermolekulare Heparine (LMWH), aber nicht auf Vitamin-K-Antagonisten), signifikante QT-Verlängerung, unkontrollierter Bluthochdruck
• Vorgeschichte eines zerebrovaskulären Unfalls oder einer intrakraniellen Blutung innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung und bekannte Blutungsstörungen (z. B. von-Willebrand-Krankheit oder Hämophilie)
• Patienten mit bestätigter progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML) in der Vorgeschichte
• Begleiterkrankungen, die eine gerinnungshemmende Therapie mit Warfarin oder Phenoprocoumon oder anderen Vitamin-K-Antagonisten erfordern. Patienten, die mit Faktor-Xa-Inhibitoren behandelt werden (z. Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban), direkte Thrombininhibitoren (z. Dabigatran) LMWH oder Thrombozytenaggregationshemmer (z. Acetylsalicylsäure, Clopidogrel) können eingeschlossen werden, müssen jedoch über das potenzielle Blutungsrisiko unter der Behandlung mit Ibrutinib informiert werden
• Malabsorptionssyndrom oder andere Erkrankung, die eine enterale Verabreichung ausschließt
• Jede unkontrollierte aktive systemische Infektion, die eine intravenöse antimikrobielle Behandlung erfordert
• Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV). Aktive Hepatitis-B-Infektion (definiert als Vorhandensein von nachweisbarer HBV-DNA, HBe-Antigen oder HBs-Antigen). Patienten mit serologischem Nachweis einer vorherigen Impfung (HBsAg-negativ, Anti-HBs-Antikörper positiv, Anti-HBc-Antikörper negativ) sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die HBsAg-negativ/HBsAb-positiv, aber HBcAb-positiv sind, kommen in Frage, vorausgesetzt, die HBV-DNA ist negativ. Aktive Hepatitis C, definiert durch die nachweisbare Hepatitis-C-Ribonukleinsäure (RNA) im Plasma durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR)
• Aktives, unkontrolliertes Autoimmunphänomen (autoimmune hämolytische Anämie oder Immunthrombozytopenie), das eine Steroidtherapie mit einer täglichen Dosis von > 20 mg Prednison oder einem Äquivalent erfordert
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Studienmedikamente oder einen Bestandteil der Studienmedikamente
• Bekannte Allergie gegen Xanthinoxidase-Hemmer und Rasburicase
• Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die nach Ansicht des Prüfarztes das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Prüfpräparats verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen und/oder den Patienten für die Aufnahme ungeeignet machen würden in diesen Prozess