Indvirkning af bariatrisk kirurgi på farmakokinetisk undersøgelse af simvastatin og carvedilol

Undersøgelsen er i gang, og berettigede forsøgspersoner tilmeldes efter at have underskrevet et skriftligt informeret samtykke. Forskningsdeltagere (n=120, i alt) inkluderer raske frivillige [body mass index (BMI) ≤ 25 kg/m2], overvægtige [BMI > 30 kg/m2] og patienter, der gennemgik RYGB-operation 6-60 måneder før denne forskningsprotokol . På dag 1 modtager deltagerne en enkelt oral dosis på 40 mg simvastatin (undersøgelse A) eller 25 mg racemisk carvedilol (undersøgelse B). Serieblodprøver udtages i op til 24 timer til den farmakokinetiske analyse. Blodprøver (blodtal, fastende blodsukker, lipidprofil, serumkreatinin, urinstof, gamma-glutamyltransferase, aspartataminotransferase og alaninaminotransferase) overvåges for alle tilmeldte deltagere. Blodprøver indsamles også til genotypebestemmelse af de vigtigste genetiske polymorfismer forbundet med carvedilol eller simvastatins farmakokinetik. Metoprolol bliver kun brugt som et probelægemiddel til CYP2D6 in vivo fænotypebestemmelse for forskningsdeltagere, der er indskrevet i undersøgelse B. Efter oral administration af metoprolol (på dag 2) udtages urinprøver op til 8 timer efter lægemiddeladministration for at bestemme urinmetaboliske forhold α-hydroxy metoprolol/metoprolol. Som en del af evalueringen før operationen (obese gruppe) eller post-kirurgi opfølgning (RYGB gruppe), overvægtige patienter og patienter post-RYGB underkastes fordøjelsesendoskopier. Raske deltagere vil ikke gennemgå endoskopisk undersøgelse. Forberedelsesprotokollen til fordøjelsesendoskopi inkluderer: a) 8-timers faste; b) 10% spray lidocain (topisk); c) oral simethicon (75 mg/ml, 80 dråber); d) iltbehandling afhængigt af patienten (næsekateter med O2 ved 3 l/min); e) 0,02 til 0,03 mg/kg intravenøs midazolam; f) 50 mg pethidin. En blodprøve udtages 4 timer efter intravenøs midazolam til in vivo CYP3A4-fænotypebestemmelse. Under endoskopierne indsamles duodenum- og jejunumbiopsier for at undersøge interindividuel variabilitet relateret til lægemiddel oral biotilgængelighed (kun overvægtige og post-RYGB forskningsdeltagere). Prøver indsamlet fra fordøjelsesbiopsier vil blive brugt til at udvikle individuelle enteroid mikrofluidiske systemer. In vivo fænotypebestemmelse af lægemiddelmetaboliserende enzymer og transportere vil også blive vurderet ved transkriptom ved hjælp af blodprøver. De genererede in vitro og in vivo data vil blive kombineret for at opbygge fysiologisk baserede farmakokinetiske modeller for præcisionsdosering til overvægtige og post-RYGB patienter.