Regulering af slimhindeimmunrespons på systemisk MenB-vaccine

Meningitis eller septikæmi (blodforgiftning) forårsaget af gruppe B meningokokinfektion (MenB) er en vigtig årsag til død og invaliditet i Storbritannien. Vores forskning viser, at naturligt erhvervet slimhindeimmunitet (forbigående kontakt mellem immunsystemet og meningokokken bagerst i halsen uden at forårsage sygdom) kan påvirke nye Men B-vacciners evne til at beskytte både de vaccinerede og de uvaccinerede, såkaldt flok. immunitet. Vi stiller spørgsmålet, forklarer specialiserede immunceller kaldet CD25+ regulatoriske T-celler (Treg), der opererer bagerst i halsen, den manglende immunisering for at øge slimhinde-T-celleimmuniteten hos teenagere og unge voksne?

FORMÅL & MÅL: MenB er den hyppigste årsag til bakteriel meningitis i Storbritannien og er en hyppig årsag til septikæmi hos børn og unge voksne. Død kan forekomme hos op til 20 % af individerne, og langvarige følgesygdomme er hyppige blandt dem, der overlever. I modsætning til et meget vellykket MenC-vaccineprogram er byrden af ​​MenB-sygdom fortsat betydelig. Forebyggelse gennem vaccination er derfor en vigtig folkesundhedsprioritet i Storbritannien. Dette projekt vil informere udviklingen af ​​en bredt beskyttende MenB-vaccine. Vi foreslår at: 1) Bestem arten af ​​den mucosale CD25+ Treg-population, der regulerer MenB-immunitet. 2) Fastslå om naturligt induceret mucosal CD25+ Treg-aktivitet hos voksne og unge modulerer slimhindeimmunresponset på systemisk MenB OMV-vaccination. 3) Undersøg virkningen af ​​denne regulering på slimhinde B-cellehukommelse

DESIGN: Denne fase II, open-label, randomiserede, enkeltcenterundersøgelse af en MenB-vaccine vil bruge celler isoleret fra humane mandler til at måle vaccine-inducerede T-celle-immunresponser på MenB hos voksne og unge. Der vil blive foretaget sammenligninger med en uvaccineret kontrolpopulation. REKRUTTERING: Øre-, næse- og halskirurger vil blive kontaktet for at acceptere deres patienters deltagelse i undersøgelsen. Forsøgspersoner vil blive opfordret ved brev til at tilkendegive interesse for undersøgelsen. Interesserede personer vil derefter blive kontaktet af studiemedicinere, som vil levere det relevante emneinformationsark. Alle undersøgelsesbesøg og kliniske procedurer vil blive udført på University Hospitals Bristol NHS Foundation Trust, Bristol. Undersøgelses klinisk personale vil derefter indhente skriftligt informeret samtykke til deltagelse fra forsøgspersonen. Ingen undersøgelsesprocedure vil blive gennemført, før der er givet skriftligt informeret samtykke. Efter bekræftelse af inklusions- og eksklusionskriterier vil forsøgspersoner blive tilmeldt undersøgelsen.

RANDOMISERING: Ved optagelse i undersøgelsen vil forsøgspersoner blive tildelt det næste tilgængelige emnenummer. Forsøgspersoner, der er tilmeldt undersøgelsen, vil blive tildelt et 5-cifret emnenummer. De første to cifre identificerer undersøgelsesstedet. De næste tre cifre identificerer emnet på webstedet og vil blive tildelt sekventielt, hvor 001 svarer til det første emne, der er tilmeldt. Forsøgsnummeret vil bestemme den behandlingsgruppe, som forsøgspersonen randomiseres til i henhold til en computergenereret blokrandomiseringsprocedure.

INKLUSION/EXKLUSION: Personer, der er berettiget til at blive optaget i denne undersøgelse, er mandlige og kvindelige forsøgspersoner. Forsøgspersonernes berettigelse til at deltage i undersøgelsen vil blive vurderet af en dedikeret vaccineundersøgelseslæge eller sygeplejerske før tilmelding.

Inklusionskriterier:

• skriftligt informeret samtykke og aftale om, at prøver sendes til udlandet
• voksne og unge 16-40 år, der er planlagt til at gennemgå rutinemæssig tonsillektomi
• ved godt helbred på tidspunktet for indtræden i undersøgelsen som bestemt af undersøgelsens sygehistorie, fysisk undersøgelse og klinisk vurdering af investigator
• tilgængelighed for alle de besøg, der er planlagt i undersøgelsen

Ekskluderingskriterier:

• tonsillektomi for allergiske tilstande
• modtagelse af eller hensigt om at immunisere med en hvilken som helst vaccination (bortset fra influenzavaccine eller post-eksponering af stivkrampevaccination) eller forsøgsmidler inden for 50 dage før indskrivning og i hele undersøgelsesperioden
• tidligere modtagelse af enhver MenB-vaccine
• kronisk administration (defineret som mere end 14 dage) af immunsuppressiva eller andre immunmodificerende lægemidler (inhalerede og topiske steroider er ikke tilladt.)
• anamnese med bekræftet eller mistænkt meningokokinfektion eller tæt kontakt med en person med kultur eller PCR-påvist N. meningitidis serogruppe B inden for de foregående 60 dage
• graviditet (eller planlægger at blive gravid under undersøgelsen)* eller amning
• ikke tager eller er uvillige til at træffe tilstrækkelige foranstaltninger for at undgå, at der opstår graviditet i hele undersøgelsesperioden**
• enhver kronisk eller progressiv sygdom (f.eks. neoplasma, hjerte-, luftvejs-, lever-, mave-tarm-, nyre-, neurologisk sygdom, autoimmun sygdom, bloddyskrasier eller diatese) eller historie med afhængighed/misbrug af stoffer eller alkohol • enhver bekræftet eller formodet immunsuppressiv eller immundefekt tilstand, inklusive human immundefektvirus (HIV) infektion
• administration af immunglobuliner og/eller eventuelle blodprodukter inden for det sidste år eller planlagt administration i undersøgelsesperioden
• anamnese med anafylaktisk shock, astma, nældefeber eller enhver anden allergisk reaktion efter tidligere vaccinationer eller kendt overfølsomhed over for en hvilken som helst vaccinekomponent
• feber (oral temperatur lig med eller større end 38,5°C) inden for de seneste 24 timer eller betydelig akut eller kronisk infektion inden for de foregående 7 dage
• betydelige akutte eller kroniske infektioner, der kræver systemisk antibiotikabehandling inden for de seneste 14 dage
• ikke tilgængelig for alle de besøg, der er planlagt i studieperioden
• enhver tilstand, der efter investigatorens mening kan forstyrre evalueringen af ​​undersøgelsens mål

• deltagelse i et andet klinisk forsøg inden for de sidste 90 dage eller planlagt i løbet af undersøgelsen

  • En graviditetstest (urin) på den planlagte dag for hver vaccination vil være påkrævet for enhver kvinde, der ønsker at deltage i undersøgelsen, samt give grundlæggende menstruationscyklusoplysninger for at dække den periode, hvori og individet kan være gravid, men dette ville ikke blive fastslået ved den kemiske test.

    • Kvinder i den fødedygtige alder, som ikke har brugt eller ikke planlægger at bruge acceptable præventionsforanstaltninger i hele undersøgelsens varighed. Orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmidler, diafragma eller kondom med sæddræbende middel eller intrauterin enhed betragtes som acceptable former for prævention. Hvis forsøgspersonen er seksuelt aktiv, skulle forsøgspersonen have brugt en af ​​de accepterede præventionsmetoder mindst to måneder før studiestart.