Stråleterapi med kombinationsimmunterapi for recidiverende/refraktært metastatisk melanom

Inklusionskriterier:

• Biopsi-bevist inoperabelt, metastatisk melanom, der er modstandsdygtigt over for standard immunterapi-lægemidler eller -regimer, inklusive tidligere behandling med Aldesleukin (IL-2), GM-CSF, Ipilimumab, Nivolumab, Pembrolizumab og/eller Imlygic (T-VEC).
• Tidligere deltagelse i kliniske forsøg eller behandling med molekylært målrettede midler (dvs. Vemurafenib/Cobimetinib, Dabrafenib/Trametinib) eller kemoterapi (dvs. Temozolomide, Dacarbazine, Platinum eller Taxanes) er tilladt.

• Skal have mindst 3 radiografisk distinkte (>1,5 cm) læsioner, der kan måles med RECIST 1,1 på tidspunktet for studietilmelding (>5 foretrækkes).

  • Højst 2 metastaser pr. behandlet organ kan målrettes for HD-XRT, men skal være adskilt af mere end 5 cm normalt væv
  • Der kræves mindst 2 ikke-bestrålede læsioner til vurdering af systemisk respons
• Lungemetastaser: Lungemetastaser tilladt. Passende kandidater med lungelæsioner kan overvejes til ablativ hypofraktionering ved brug af SBRT.
• Levermetastaser: Levermetastaser tilladt. Passende kandidater med metastase til lever kan overvejes til ablativ hypofraktionering ved brug af SBRT.
• Hjernemetastaser: Hjernemetastaser kan behandles ved hjælp af Gamma Knife Radiosurgery (GKR) eller helhjernestrålebehandling (WBRT) ifølge den behandlende stråleonkolog. Den samlede stråledosis og antallet af fraktioner vil blive bestemt af den behandlende stråleonkolog baseret på anatomiske og doseringsmæssige begrænsninger. MR af hvirvelsøjlen er påkrævet for alle patienter med mistanke om epidural tumorforlængelse.
• Skal have tilstrækkeligt arkivvævsblokmateriale (1,5 x 1,5 x 1,5 cm) og/eller nyligt opnået kerne- eller excisionsbiopsi af tumorvæv; minimum 2 kerner.
• ECOG ydeevne status 0 eller 1 (bilag 2)
• Alder 18 til 85 år; > 85 år skal godkendes af Principal Investigator.

• Tilstrækkelig organfunktion inden for 14 dage efter registrering (30 dage for lunge- og hjertevurderinger) defineret som:

  • Hæmatologisk: Leukocytter ≥ 3.000/mcL, ANC ≥ 1.000/mcL, Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL, Blodplader ≥ 120.000/mcL
  • Nyre: Serumkreatinin ≤ 1,8 mg/dL; for patienter med en kreatinin > 1,5 mg/dL eller en anamnese med nedsat nyrefunktion, en estimeret glomerulær filtrationshastighed ≥ 35 mL/min/1,73 m2 er påkrævet
  • Hepatisk: ASAT, ALAT og alkalisk fosfatase ≤ 10 x øvre grænse for normal og total bilirubin ≤ 2,0 mg/dL Lunge: iltmætning ≥90 % på rumluft; korrigeret DLCO og FEV1, ≥ 50 % forudsagt
  • Hjerte: Fravær af klinisk dekompenseret kongestiv hjerteinsufficiens eller ukontrolleret arytmi; venstre ventrikel ejektionsfraktion (ekkokardiogram indenfor 6 måneder tilladt) ≥ 40 %. QTc skal være < 450 ms hos mænd og < 470 ms hos kvinder.
• Tid fra sidste antitumorbehandling til første strålebehandling mindst 1 uge.
• Restitution fra tidligere kræftbehandling (≤ Grad 1 efter CTCAE 4.0-kriterier) før første strålebehandling
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd med partnere i den fødedygtige alder skal acceptere brugen af ​​barrieremetoder for prævention, hormonelle præventionsmidler eller at afholde sig fra heteroseksuel aktivitet under undersøgelsens deltagelse.
• Evne til at forstå og give frivilligt skriftligt informeret samtykke

Ekskluderingskriterier:

• Gravid eller ammende. Midlerne brugt i denne undersøgelse har potentiale til at skade et foster. Stråling er et kendt teratogent. Der er utilstrækkelig information om potentialet for fosterskader under immunterapi på nuværende tidspunkt. Biologiske kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 14 dage efter registreringen.
• Diagnose af immundefekt
• Samtidig brug af højdosis steroider; kronisk steroidbrug på < 2 mg dexamethason eller tilsvarende pr. dag er tilladt
• Samtidig malignitet, der kræver aktiv behandling, undtagen basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ
• Forudgående organallotransplantation eller allogen transplantation
• Autoimmun sygdom
• Ukontrolleret interkurrent eller psykiatrisk sygdom eller social situation, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
• Levende vacciner inden for 30 dage før den første dosis af IL-2 og under deltagelse i forsøget. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper, gul feber, rabies, BCG og tyfus (oral) vaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt. Imidlertid er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu - Mist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.