Radioterapia con immunoterapia combinata per il melanoma metastatico recidivato/refrattario

Criterio di inclusione:

• Melanoma metastatico, non resecabile, dimostrato dalla biopsia, refrattario a farmaci o regimi immunoterapici standard, incluso un precedente trattamento con Aldesleuchina (IL-2), GM-CSF, Ipilimumab, Nivolumab, Pembrolizumab e/o Imlygic (T-VEC).
• Precedente partecipazione a studi clinici o trattamento con agenti a bersaglio molecolare (ad es. Vemurafenib/Cobimetinib, Dabrafenib/Trametinib) o chemioterapia (es. Temozolomide, Dacarbazina, Platino o Taxani) è consentito.

• Deve avere un minimo di 3 lesioni radiograficamente distinte (> 1,5 cm) misurabili da RECIST 1.1 al momento dell'arruolamento nello studio (> 5 preferito).

  • Un massimo di 2 metastasi per organo trattato possono essere mirate per HD-XRT, ma devono essere separate da più di 5 cm di tessuto normale
  • Per la valutazione della risposta sistemica sono necessarie almeno 2 lesioni non irradiate
• Metastasi polmonari: metastasi polmonari ammesse. I candidati idonei con lesioni polmonari possono essere presi in considerazione per l'ipofrazionamento ablativo mediante SBRT.
• Metastasi epatiche: metastasi epatiche ammesse. I candidati idonei con metastasi al fegato possono essere presi in considerazione per l'ipofrazionamento ablativo mediante SBRT.
• Metastasi cerebrali: le metastasi cerebrali possono essere trattate utilizzando la radiochirurgia Gamma Knife (GKR) o la radioterapia dell'intero cervello (WBRT) secondo il radioterapista curante. La dose totale di radiazioni e il numero di frazioni saranno determinati dal radioterapista curante in base a vincoli anatomici e di dosaggio. La risonanza magnetica della colonna vertebrale è necessaria per tutti i pazienti con sospetta estensione del tumore epidurale.
• Deve disporre di materiale di blocco di tessuto d'archivio sufficiente (1,5 x 1,5 x 1,5 cm) e/o biopsia del nucleo o escissionale appena ottenuta del tessuto tumorale; minimo di 2 core.
• Performance status ECOG 0 o 1 (appendice 2)
• Età da 18 a 85 anni; > 85 anni di età devono essere approvati dal Principal Investigator.

• Adeguata funzionalità d'organo entro 14 giorni dalla registrazione (30 giorni per le valutazioni polmonari e cardiache) definita come:

  • Ematologici: Leucociti ≥ 3.000/mcL, ANC ≥ 1.000/mcL, Emoglobina ≥ 9,0 g/dL, Piastrine ≥ 120.000/mcL
  • Renale: creatinina sierica ≤ 1,8 mg/dL; per i pazienti con una creatinina > 1,5 mg/dL o una storia di disfunzione renale, una velocità di filtrazione glomerulare stimata ≥ 35 ml/min/1,73 m2 è richiesto
  • Epatico: AST, ALT e fosfatasi alcalina ≤ 10 x limite superiore della bilirubina normale e totale ≤ 2,0 mg/dL Polmonare: saturazione di ossigeno ≥90% in aria ambiente; DLCO e FEV1 corretti, ≥ 50% del predetto
  • Cardiaco: assenza di insufficienza cardiaca congestizia scompensata clinicamente o aritmia incontrollata; frazione di eiezione ventricolare sinistra (consentito ecocardiogramma entro 6 mesi) ≥ 40%. Il QTc deve essere < 450 ms nei maschi e < 470 ms nelle femmine.
• Tempo dall'ultimo trattamento antitumorale al primo trattamento radioterapico almeno 1 settimana.
• Recupero da un precedente trattamento antitumorale (≤ Grado 1 secondo i criteri CTCAE 4.0) prima del primo trattamento con radiazioni
• Le donne in età fertile e gli uomini con partner in età fertile devono accettare l'uso di metodi contraccettivi di barriera, contraccettivi ormonali o astenersi dall'attività eterosessuale per la durata della partecipazione allo studio.
• Capacità di comprendere e fornire il consenso informato scritto volontario

Criteri di esclusione:

• Incinta o allattamento. Gli agenti utilizzati in questo studio hanno il potenziale per danneggiare un feto. Le radiazioni sono un noto teratogeno. Al momento non ci sono informazioni sufficienti sul potenziale danno fetale durante l'immunoterapia. Le femmine biologiche in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni dalla registrazione.
• Diagnosi di immunodeficienza
• Uso concomitante di steroidi ad alte dosi; è consentito l'uso cronico di steroidi < 2 mg di desametasone o equivalente al giorno
• Tumore maligno concomitante che richiede un trattamento attivo, ad eccezione del carcinoma a cellule basali della pelle, del carcinoma a cellule squamose della pelle o del carcinoma in situ
• Pregresso trapianto d'organo o trapianto allogenico
• Malattia autoimmune
• Malattia intercorrente o psichiatrica incontrollata o situazione sociale che limiterebbe il rispetto dei requisiti di studio
• Vaccini vivi entro 30 giorni prima della prima dose di IL-2 e durante la partecipazione allo studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, morbillo, parotite, rosolia, varicella, febbre gialla, rabbia, BCG e tifo (orale). I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti. Tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.