Strålbehandling med kombinerad immunterapi för återfall/refraktärt metastaserande melanom

Inklusionskriterier:

• Biopsibeprövad inoperabel, metastatisk melanom som är refraktär mot standardimmunterapiläkemedel eller -regimer, inklusive tidigare behandling med Aldesleukin (IL-2), GM-CSF, Ipilimumab, Nivolumab, Pembrolizumab och/eller Imlygic (T-VEC).
• Tidigare deltagande i kliniska prövningar eller behandling med molekylärt riktade medel (dvs. Vemurafenib/Cobimetinib, Dabrafenib/Trametinib) eller kemoterapi (dvs. Temozolomide, Dacarbazine, Platinum eller Taxanes) är tillåtet.

• Måste ha minst 3 radiografiskt distinkta (>1,5 cm) lesioner mätbara med RECIST 1,1 vid tidpunkten för studieregistreringen (>5 föredras).

  • Högst 2 metastaser per behandlat organ får riktas mot HD-XRT, men måste vara åtskilda av mer än 5 cm normal vävnad
  • Minst 2 icke-bestrålade lesioner krävs för systemisk responsbedömning
• Lungmetastaser: Lungmetastaser tillåten. Lämpliga kandidater med lungskador kan övervägas för ablativ hypofraktionering med SBRT.
• Levermetastaser: Levermetastaser tillåten. Lämpliga kandidater med metastasering till lever kan övervägas för ablativ hypofraktionering med SBRT.
• Hjärnmetastaser: Hjärnmetastaser kan behandlas med Gamma Knife Radiosurgery (GKR) eller strålbehandling av hela hjärnan (WBRT) enligt den behandlande strålningsonkologen. Total stråldos och antal fraktioner kommer att bestämmas av den behandlande strålningsonkologen baserat på anatomiska begränsningar och doseringsbegränsningar. MRT av kotpelaren krävs för alla patienter med misstänkt epidural tumörförlängning.
• Måste ha tillräckligt med arkivvävnadsblockmaterial (1,5 x 1,5 x 1,5 cm) och/eller nyligen erhållen kärn- eller excisionsbiopsi av tumörvävnad; minst 2 kärnor.
• ECOG-prestandastatus 0 eller 1 (bilaga 2)
• Ålder 18 till 85 år; > 85 år måste godkännas av huvudutredaren.

• Tillräcklig organfunktion inom 14 dagar efter registrering (30 dagar för lung- och hjärtbedömningar) definierad som:

  • Hematologiska: Leukocyter ≥ 3 000/mcL, ANC ≥ 1 000/mcL, Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL, Trombocyter ≥ 120 000/mcL
  • Njure: Serumkreatinin ≤ 1,8 mg/dL; för patienter med kreatinin > 1,5 mg/dL eller en historia av nedsatt njurfunktion, en uppskattad glomerulär filtrationshastighet ≥ 35 mL/min/1,73 m2 krävs
  • Lever: ASAT, ALAT och alkaliskt fosfatas ≤ 10 x övre gräns för normal och total bilirubin ≤ 2,0 mg/dL Lung: syremättnad ≥90 % på rumsluft; korrigerad DLCO och FEV1, ≥ 50 % förutspått
  • Hjärtat: Frånvaro av kliniskt dekompenserad kongestiv hjärtsvikt eller okontrollerad arytmi; vänsterkammars ejektionsfraktion (ekokardiogram inom 6 månader tillåtet) ≥ 40 %. QTc måste vara < 450 ms hos män och < 470 ms hos kvinnor.
• Tid från senaste antitumörbehandling till första strålbehandling minst 1 vecka.
• Återhämtning från tidigare cancerbehandling (≤ Grad 1 enligt CTCAE 4.0-kriterier) före den första strålbehandlingen
• Kvinnor i fertil ålder och män med partners i fertil ålder måste gå med på användningen av preventivmedel, hormonella preventivmedel eller att avstå från heterosexuell aktivitet under hela studiedeltagandet.
• Förmåga att förstå och ge frivilligt skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Gravid eller ammar. Medlen som används i denna studie har potential att skada ett foster. Strålning är en känd teratogen. Det finns för närvarande otillräcklig information om risken för fosterskada under immunterapi. Biologiska kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 14 dagar efter registrering.
• Diagnos av immunbrist
• Samtidig användning av höga doser steroider; kronisk steroidanvändning av < 2 mg dexametason eller motsvarande per dag är tillåten
• Samtidig malignitet som kräver aktiv behandling, förutom basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller karcinom in situ
• Tidigare organallotransplantation eller allogen transplantation
• Autoimmun sjukdom
• Okontrollerad interkurrent eller psykiatrisk sjukdom eller social situation som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav
• Levande vacciner inom 30 dagar före den första dosen av IL-2 och när de deltar i försöket. Exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till, mässling, påssjuka, röda hund, vattkoppor, gula febern, rabies, BCG och tyfus (oralt) vaccin. Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet dödade virusvacciner och är tillåtna. Emellertid är intranasala influensavacciner (t.ex. Flu - Mist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.