Strahlentherapie mit kombinierter Immuntherapie bei rezidiviertem/refraktärem metastasiertem Melanom

Einschlusskriterien:

• Durch Biopsie nachgewiesenes inoperables, metastasiertes Melanom, das auf Standardmedikamente oder -schemata der Immuntherapie nicht anspricht, einschließlich vorheriger Behandlung mit Aldesleukin (IL-2), GM-CSF, Ipilimumab, Nivolumab, Pembrolizumab und/oder Imlygic (T-VEC).
• Frühere Teilnahme an klinischen Studien oder Behandlung mit molekular zielgerichteten Wirkstoffen (d. h. Vemurafenib/Cobimetinib, Dabrafenib/Trametinib) oder Chemotherapie (d. h. Temozolomid, Dacarbazin, Platin oder Taxane) ist zulässig.

• Zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung müssen mindestens 3 radiologisch deutliche (>1,5 cm) Läsionen vorhanden sein, die mit RECIST 1.1 messbar sind (>5 bevorzugt).

  • Für die HD-XRT können maximal 2 Metastasen pro behandeltem Organ anvisiert werden, diese müssen jedoch durch mehr als 5 cm normales Gewebe voneinander getrennt sein
  • Für die Beurteilung des systemischen Ansprechens sind mindestens 2 nicht bestrahlte Läsionen erforderlich
• Lungenmetastasen: Lungenmetastasen zulässig. Geeignete Kandidaten mit Lungenläsionen können für eine ablative Hypofraktionierung mittels SBRT in Betracht gezogen werden.
• Lebermetastasen: Lebermetastasen zulässig. Geeignete Kandidaten mit Lebermetastasen können für eine ablative Hypofraktionierung mittels SBRT in Betracht gezogen werden.
• Hirnmetastasen: Hirnmetastasen können vom behandelnden Radioonkologen mit Gamma-Knife-Radiochirurgie (GKR) oder Ganzhirn-Strahlentherapie (WBRT) behandelt werden. Die Gesamtstrahlendosis und die Anzahl der Fraktionen werden vom behandelnden Radioonkologen auf der Grundlage anatomischer und dosierungsbedingter Einschränkungen bestimmt. Bei allen Patienten mit Verdacht auf epidurale Tumorausdehnung ist eine MRT der Wirbelsäule erforderlich.
• Es muss ausreichend archiviertes Gewebeblockmaterial (1,5 x 1,5 x 1,5 cm) und/oder eine neu gewonnene Kern- oder Exzisionsbiopsie von Tumorgewebe vorhanden sein; mindestens 2 Kerne.
• ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1 (Anhang 2)
• Alter 18 bis 85 Jahre; > 85 Jahre müssen vom Hauptermittler genehmigt werden.

• Angemessene Organfunktion innerhalb von 14 Tagen nach der Registrierung (30 Tage für Lungen- und Herzuntersuchungen), definiert als:

  • Hämatologisch: Leukozyten ≥ 3.000/mcL, ANC ≥ 1.000/mcL, Hämoglobin ≥ 9,0 g/dL, Blutplättchen ≥ 120.000/mcL
  • Nieren: Serumkreatinin ≤ 1,8 mg/dl; Bei Patienten mit einem Kreatininwert > 1,5 mg/dl oder einer Nierenfunktionsstörung in der Vorgeschichte beträgt die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate ≥ 35 ml/min/1,73 m2 ist erforderlich
  • Leber: AST, ALT und alkalische Phosphatase ≤ 10 x Obergrenze des Normalwerts und Gesamtbilirubin ≤ 2,0 mg/dL Pulmonal: Sauerstoffsättigung ≥ 90 % der Raumluft; korrigierter DLCO und FEV1, ≥ 50 % vorhergesagt
  • Herz: Keine klinisch dekompensierte Herzinsuffizienz oder unkontrollierte Arrhythmie; linksventrikuläre Ejektionsfraktion (Echokardiogramm innerhalb von 6 Monaten zulässig) ≥ 40 %. QTc muss bei Männern < 450 ms und bei Frauen < 470 ms betragen.
• Zeit von der letzten Antitumorbehandlung bis zur ersten Strahlenbehandlung mindestens 1 Woche.
• Erholung von einer früheren Krebsbehandlung (≤ Grad 1 nach CTCAE 4.0-Kriterien) vor der ersten Strahlenbehandlung
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer mit Partnern im gebärfähigen Alter müssen der Anwendung von Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung, hormonellen Verhütungsmitteln oder dem Verzicht auf heterosexuelle Aktivitäten für die Dauer der Studienteilnahme zustimmen.
• Fähigkeit, freiwillige schriftliche Einverständniserklärungen zu verstehen und zu erteilen

Ausschlusskriterien:

• Schwanger oder stillend. Die in dieser Studie verwendeten Wirkstoffe können einem Fötus schaden. Strahlung ist bekanntermaßen teratogen. Derzeit liegen keine ausreichenden Informationen über die Möglichkeit einer Schädigung des Fötus während der Immuntherapie vor. Bei leiblichen Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 14 Tagen nach der Registrierung ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen.
• Diagnose einer Immunschwäche
• Gleichzeitige Anwendung hochdosierter Steroide; Eine chronische Steroidanwendung von < 2 mg Dexamethason oder Äquivalent pro Tag ist zulässig
• Gleichzeitiges Malignom, das eine aktive Behandlung erfordert, mit Ausnahme von Basalzellkarzinomen der Haut, Plattenepithelkarzinomen der Haut oder Carcinoma in situ
• Vorheriges Organtransplantat oder allogene Transplantation
• Autoimmunerkrankung
• Unkontrollierte interkurrente oder psychiatrische Erkrankung oder soziale Situation, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würde
• Lebendimpfstoffe innerhalb von 30 Tagen vor der ersten IL-2-Dosis und während der Teilnahme an der Studie. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem Masern-, Mumps-, Röteln-, Windpocken-, Gelbfieber-, Tollwut-, BCG- und Typhus-Impfstoffe (oral). Bei saisonalen Grippeimpfstoffen zur Injektion handelt es sich in der Regel um abgetötete Virusimpfstoffe, die zugelassen sind. Allerdings sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist®) abgeschwächte Lebendimpfstoffe und nicht zulässig.