Bestralingstherapie met combinatie-immunotherapie voor recidiverend / refractair gemetastaseerd melanoom

Inclusiecriteria:

• Door biopsie bewezen inoperabel, gemetastaseerd melanoom dat ongevoelig is voor standaard immunotherapiegeneesmiddelen of -regimes, inclusief eerdere behandeling met Aldesleukin (IL-2), GM-CSF, Ipilimumab, Nivolumab, Pembrolizumab en/of Imlygic (T-VEC).
• Voorafgaande deelname aan klinische proeven of behandeling met moleculair gerichte middelen (d.w.z. vemurafenib/cobimetinib, dabrafenib/trametinib) of chemotherapie (d.w.z. Temozolomide, Dacarbazine, Platinum of Taxanes) is toegestaan.

• Moet minimaal 3 radiografisch verschillende (> 1,5 cm) laesies hebben die meetbaar zijn met RECIST 1.1 op het moment van inschrijving voor het onderzoek (> 5 heeft de voorkeur).

  • Een maximum van 2 metastasen per behandeld orgaan kan worden beoogd voor HD-XRT, maar moet worden gescheiden door meer dan 5 cm normaal weefsel
  • Er zijn ten minste 2 niet-bestraalde laesies vereist voor beoordeling van de systemische respons
• Longmetastasen: Longmetastasen toegestaan. Geschikte kandidaten met longlaesies kunnen worden overwogen voor ablatieve hypofractionering met behulp van SBRT.
• Levermetastasen: Levermetastasen toegestaan. Geschikte kandidaten met uitzaaiingen naar de lever kunnen worden overwogen voor ablatieve hypofractionering met behulp van SBRT.
• Hersenmetastasen: Hersenmetastasen kunnen worden behandeld met Gamma Knife Radiosurgery (GKR) of hele hersenbestralingstherapie (WBRT) volgens de behandelend radiotherapeut-oncoloog. De totale stralingsdosis en het aantal fracties wordt bepaald door de behandelend radiotherapeut-oncoloog op basis van anatomische en doseringsbeperkingen. MRI van de wervelkolom is vereist voor alle patiënten met verdenking op uitbreiding van de epidurale tumor.
• Moet beschikken over voldoende archiefweefselblokmateriaal (1,5 x 1,5 x 1,5 cm) en/of nieuw verkregen kern- of excisiebiopsie van tumorweefsel; minimaal 2 kernen.
• ECOG prestatiestatus 0 of 1 (bijlage 2)
• Leeftijd 18 tot 85 jaar; > 85 jaar moet worden goedgekeurd door de hoofdonderzoeker.

• Adequate orgaanfunctie binnen 14 dagen na registratie (30 dagen voor long- en hartbeoordelingen), gedefinieerd als:

  • Hematologisch: leukocyten ≥ 3.000/mcl, ANC ≥ 1.000/mcl, hemoglobine ≥ 9,0 g/dl, bloedplaatjes ≥ 120.000/mcl
  • Nier: serumcreatinine ≤ 1,8 mg/dl; voor patiënten met een creatinine > 1,5 mg/dl of een voorgeschiedenis van nierdisfunctie, een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid ≥ 35 ml/min/1,73 m² is vereist
  • Lever: AST, ALT en alkalische fosfatase ≤ 10 x bovengrens van normaal en totaal bilirubine ≤ 2,0 mg/dL Long: zuurstofverzadiging ≥90% op kamerlucht; gecorrigeerde DLCO en FEV1, ≥ 50% voorspeld
  • Cardiaal: Afwezigheid van klinisch gedecompenseerd congestief hartfalen of ongecontroleerde aritmie; linkerventrikelejectiefractie (echocardiogram binnen 6 maanden toegestaan) ≥ 40%. QTc moet < 450 ms zijn bij mannen en < 470 ms bij vrouwen.
• Tijd van laatste antitumorbehandeling tot eerste bestraling minimaal 1 week.
• Herstel van eerdere kankerbehandeling (≤ graad 1 volgens CTCAE 4.0-criteria) vóór de eerste bestralingsbehandeling
• Vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen met partners die zwanger kunnen worden, moeten akkoord gaan met het gebruik van barrièremethoden van anticonceptie, hormonale anticonceptiva, of zich onthouden van heteroseksuele activiteit voor de duur van deelname aan het onderzoek.
• Mogelijkheid om vrijwillige schriftelijke geïnformeerde toestemming te begrijpen en te geven

Uitsluitingscriteria:

• Zwanger of borstvoeding. De middelen die in deze studie worden gebruikt, kunnen een foetus schaden. Straling is een bekend teratogeen. Er is op dit moment onvoldoende informatie over mogelijke schade aan de foetus tijdens immunotherapie. Biologische vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 14 dagen na registratie een negatieve serumzwangerschapstest hebben.
• Diagnose van immunodeficiëntie
• Gelijktijdig gebruik van hoge doses steroïden; chronisch gebruik van steroïden van < 2 mg dexamethason of equivalent per dag is toegestaan
• Gelijktijdige maligniteit die actieve behandeling vereist, behalve basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ
• Voorafgaand orgaantransplantaat of allogene transplantatie
• Auto immuunziekte
• Ongecontroleerde bijkomende of psychiatrische ziekte of sociale situatie die de naleving van studievereisten zou beperken
• Levende vaccins binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IL-2 en tijdens deelname aan het onderzoek. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, mazelen, bof, rubella, waterpokken, gele koorts, hondsdolheid, BCG en tyfus (oraal) vaccin. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan. Intranasale griepvaccins (bijv. Flu - Mist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.