Лучевая терапия с комбинированной иммунотерапией при рецидивирующей/рефрактерной метастатической меланоме

Критерии включения:

• Подтвержденная биопсией нерезектабельная метастатическая меланома, рефрактерная к стандартным иммунотерапевтическим препаратам или схемам, включая предшествующее лечение альдеслейкином (IL-2), GM-CSF, ипилимумабом, ниволумабом, пембролизумабом и/или имлиджиком (T-VEC).
• Предшествующее участие в клинических испытаниях или лечение препаратами с молекулярной направленностью (т.е. вемурафениб/кобиметиниб, дабрафениб/траметиниб) или химиотерапия (т.е. разрешены темозоломид, дакарбазин, платина или таксаны).

• На момент включения в исследование должно быть не менее 3 рентгенологически отличимых (> 1,5 см) поражений, поддающихся измерению с помощью RECIST 1.1 (предпочтительно > 5).

  • Максимум 2 метастаза на обрабатываемый орган могут быть нацелены на HD-XRT, но они должны быть разделены более чем 5 см нормальной ткани.
  • Для оценки системного ответа требуется не менее 2 необлученных поражений.
• Легочные метастазы: Легочные метастазы допустимы. Соответствующие кандидаты с поражениями легких могут быть рассмотрены для абляционного гипофракционирования с использованием SBRT.
• Метастазы в печень: метастазы в печень допустимы. Соответствующие кандидаты с метастазами в печень могут быть рассмотрены для абляционного гипофракционирования с использованием SBRT.
• Метастазы в головной мозг: метастазы в головной мозг можно лечить с помощью радиохирургии «Гамма-нож» (GKR) или лучевой терапии всего головного мозга (WBRT) по рекомендации лечащего онколога-радиолога. Общая доза облучения и количество фракций определяются лечащим онкологом-радиологом на основании анатомических ограничений и ограничений дозирования. МРТ позвоночника требуется всем пациентам с подозрением на эпидуральное распространение опухоли.
• Необходимо иметь достаточное количество архивного материала блока ткани (1,5 х 1,5 х 1,5 см) и/или свежеполученную пункционную или эксцизионную биопсию опухолевой ткани; минимум 2 ядра.
• Состояние производительности ECOG 0 или 1 (приложение 2)
• Возраст от 18 до 85 лет; > Возраст 85 лет должен быть одобрен Главным исследователем.

• Адекватная функция органов в течение 14 дней после регистрации (30 дней для оценки состояния легких и сердца), определяемая как:

  • Гематологические: лейкоциты ≥ 3000/мкл, ANC ≥ 1000/мкл, гемоглобин ≥ 9,0 г/дл, тромбоциты ≥ 120 000/мкл
  • Почки: креатинин сыворотки ≤ 1,8 мг/дл; для пациентов с креатинином > 1,5 мг/дл или почечной дисфункцией в анамнезе расчетная скорость клубочковой фильтрации ≥ 35 мл/мин/1,73 м2 требуется
  • Печень: АСТ, АЛТ и щелочная фосфатаза ≤ 10 x верхний предел нормы и общий билирубин ≤ 2,0 мг/дл Легочная: насыщение кислородом ≥90% на комнатном воздухе; скорректированные DLCO и FEV1, ≥ 50% от должного
  • Сердечная: отсутствие клинической декомпенсации застойной сердечной недостаточности или неконтролируемой аритмии; фракция выброса левого желудочка (допускается эхокардиограмма в течение 6 месяцев) ≥ 40%. QTc должен быть < 450 мс у мужчин и < 470 мс у женщин.
• Время от последней противоопухолевой терапии до первой лучевой терапии не менее 1 недели.
• Восстановление после предыдущего лечения рака (≤ степень 1 по критериям CTCAE 4.0) до первого лучевого лечения
• Женщины детородного возраста и мужчины с партнерами детородного возраста должны согласиться на использование барьерных методов контрацепции, гормональных контрацептивов или воздерживаться от гетеросексуальной активности на время участия в исследовании.
• Способность понимать и давать добровольное письменное информированное согласие

Критерий исключения:

• Беременные или кормящие грудью. Агенты, используемые в этом исследовании, могут нанести вред плоду. Радиация является известным тератогеном. В настоящее время недостаточно информации о потенциальном вреде для плода во время иммунотерапии. Биологические женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 14 дней после регистрации.
• Диагностика иммунодефицита
• одновременный прием высоких доз стероидов; допустимо постоянное использование стероидов в дозе < 2 мг дексаметазона или его эквивалента в день.
• Сопутствующее злокачественное новообразование, требующее активного лечения, за исключением базальноклеточного рака кожи, плоскоклеточного рака кожи или рака in situ
• Предыдущий аллотрансплантат органов или аллогенная трансплантация
• Аутоиммунное заболевание
• Неконтролируемое интеркуррентное или психическое заболевание или социальная ситуация, которая ограничивает соблюдение требований исследования.
• Живые вакцины в течение 30 дней до первой дозы ИЛ-2 и во время участия в испытании. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, вакцины против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы, желтой лихорадки, бешенства, БЦЖ и тифозной (пероральной) вакцины. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены. Однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, Flu-Mist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.