Radioterapia com imunoterapia combinada para melanoma metastático recidivante/refratário

Critério de inclusão:

• Melanoma metastático irressecável comprovado por biópsia, refratário a medicamentos ou regimes de imunoterapia padrão, incluindo tratamento anterior com Aldesleucina (IL-2), GM-CSF, Ipilimumabe, Nivolumabe, Pembrolizumabe e/ou Imlygic (T-VEC).
• Participação prévia em ensaio clínico ou tratamento com agentes molecularmente direcionados (ou seja, Vemurafenib/Cobimetinib, Dabrafenib/Trametinib) ou quimioterapia (i.e. Temozolomida, Dacarbazina, Platina ou Taxanos) é permitido.

• Deve ter um mínimo de 3 lesões radiograficamente distintas (>1,5 cm) mensuráveis ​​pelo RECIST 1.1 no momento da inscrição no estudo (>5 preferencialmente).

  • Um máximo de 2 metástases por órgão tratado pode ser alvo de HD-XRT, mas deve ser separado por mais de 5 cm de tecido normal
  • Pelo menos 2 lesões não irradiadas são necessárias para avaliações de resposta sistêmica
• Metástases pulmonares: Metástase pulmonar permissível. Candidatos adequados com lesões pulmonares podem ser considerados para hipofracionamento ablativo usando SBRT.
• Metástases hepáticas: Metástases hepáticas permitidas. Candidatos apropriados com metástase para o fígado podem ser considerados para hipofracionamento ablativo usando SBRT.
• Metástases cerebrais: As metástases cerebrais podem ser tratadas usando radiocirurgia Gamma Knife (GKR) ou radioterapia cerebral total (WBRT) de acordo com o oncologista responsável pelo tratamento. A dose total de radiação e o número de frações serão determinados pelo oncologista responsável pelo tratamento com base em restrições anatômicas e de dosagem. A ressonância magnética da coluna vertebral é necessária para todos os pacientes com suspeita de extensão do tumor epidural.
• Deve ter material de bloco de tecido de arquivo suficiente (1,5 x 1,5 x 1,5 cm) e/ou núcleo recém-obtido ou biópsia excisional de tecido tumoral; mínimo de 2 núcleos.
• Status de desempenho ECOG 0 ou 1 (apêndice 2)
• Idade de 18 a 85 anos; > 85 anos de idade deve ser aprovado pelo Pesquisador Principal.

• Função adequada do órgão dentro de 14 dias após o registro (30 dias para avaliações pulmonares e cardíacas) definida como:

  • Hematológico: Leucócitos ≥ 3.000/mcL, ANC ≥ 1.000/mcL, Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL, Plaquetas ≥ 120.000/mcL
  • Renal: Creatinina sérica ≤ 1,8 mg/dL; para pacientes com creatinina > 1,5 mg/dL ou história de disfunção renal, taxa de filtração glomerular estimada ≥ 35 mL/min/1,73 m2 é necessário
  • Hepática: AST, ALT e fosfatase alcalina ≤ 10 x limite superior do normal e bilirrubina total ≤ 2,0 mg/dL Pulmonar: saturação de oxigênio ≥90% em ar ambiente; DLCO e VEF1 corrigidos, ≥ 50% do previsto
  • Cardíaco: Ausência de insuficiência cardíaca congestiva descompensada clínica ou arritmia descontrolada; fração de ejeção do ventrículo esquerdo (permitido ecocardiograma dentro de 6 meses) ≥ 40%. QTc deve ser < 450 ms em homens e < 470 ms em mulheres.
• Tempo desde o último tratamento antitumoral até o primeiro tratamento com radiação de pelo menos 1 semana.
• Recuperação de tratamento de câncer anterior (≤ Grau 1 pelos critérios CTCAE 4.0) antes do primeiro tratamento com radiação
• Mulheres com potencial para engravidar e homens com parceiros com potencial para engravidar devem concordar com o uso de métodos contraceptivos de barreira, contraceptivos hormonais ou abster-se de atividade heterossexual durante a participação no estudo.
• Capacidade de entender e fornecer consentimento informado voluntário por escrito

Critério de exclusão:

• Grávida ou amamentando. Os agentes usados ​​neste estudo têm o potencial de prejudicar o feto. A radiação é um teratógeno conhecido. Não há informações suficientes sobre o potencial de danos fetais durante a imunoterapia neste momento. As mulheres biológicas com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo no prazo de 14 dias após o registro.
• Diagnóstico de imunodeficiência
• Uso concomitante de esteroides em altas doses; uso crônico de esteroides < 2 mg de dexametasona ou equivalente por dia é permitido
• Malignidade concomitante que requer tratamento ativo, exceto carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ
• Aloenxerto de órgão anterior ou transplante alogênico
• Doença auto-imune
• Doença intercorrente ou psiquiátrica descontrolada ou situação social que limitaria a conformidade com os requisitos do estudo
• Vacinas vivas dentro de 30 dias antes da primeira dose de IL-2 e durante a participação no estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, mas não estão limitadas a, sarampo, caxumba, rubéola, varicela, febre amarela, raiva, BCG e vacina (oral) tifóide. As vacinas contra influenza sazonal para injeção geralmente são vacinas de vírus mortos e são permitidas. No entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu - Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.