Undersøgelse af BEBT-607-tabletter til behandling af avancerede eller metastatiske solide tumorer med KRAS G12C-mutation

Inklusionskriterier:

1. Alder: ≥18 år, køn ubegrænset.

2. Patienter med histologisk bekræftede lokalt fremskredne eller metastatiske solide tumorer, som har svigtet standardbehandling, er intolerante over for standardbehandling eller ikke har nogen standardbehandling.

   A. For patienter med ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) har tidligere førstelinjebehandling fejlet (inklusive kemoterapi eller immunterapi eller målrettet terapi).

   B. For patienter med kolorektal cancer, i det mindste tidligere oplevet et systemisk behandlingsregime (patienter med kolorektal cancer og høj mikrosatellitinstabilitet skal have modtaget mindst programmeret død 1(PD-1) eller programmeret celledød-Ligand 1(PD-L1) behandling, hvis det er klinisk relevant).

   C. Patienter med andre solide tumorer end NSCLC eller kolorektal cancer bør have modtaget mindst systemisk behandling og behandlingssvigt.

3. Patienter med stadium I b skal have mindst én målbar læsion som defineret af responsevalueringskriterier i solide tumorer version 1.1(RECIST1.1). Tumorlæsioner, der tidligere har modtaget strålebehandling eller anden lokal behandling, betragtes kun som målbare læsioner, hvis sygdomsprogression på behandlingsstedet er klart dokumenteret efter endt behandling.
4. ECOG-score er 0-1, og der er ingen nedgang i fysisk smidighed i de to uger før den første medicinering.
5. Forventet overlevelse er mindst 12 uger.
6. For patienter med KRAS G12C-mutation var tidligere bekræftede genomiske KRAS GI2C-mutationsresultater i tumorvævsprøver og hæmatologiske prøver acceptable.

7. God organ- og knoglemarvsfunktion, forudsat at der ikke er modtaget blodtransfusion inden for 14 dage før screeningsperioden, og disse resultater bør afsluttes inden for 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesterapi:

   1. Knoglemarvsfunktionen skal være opfyldt: Absolut neutrofiltal (ANC)≥1,5×10^9/L; Blodpladetal (PLT)≥100×10^9/L: hæmoglobin (Hb)≥9g/dL.
   2. Nyrefunktion: serumkreatinin (Cr)≤1,5 gange den øvre grænse for normal eller kreatininclearance ≥50ml/min. beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen.
   3. Leverfunktion: Total bilirubin (TBIL)≤1,5×ULN(TBIL≤2,0×ULN for forsøgspersoner med dokumenteret Gilbert syndrom eller TBIL≤3,0×ULN for personer med indirekte bilirubinniveauer, der indikerer kilden til ekstrahepatisk forhøjelse); Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST)≤2,5×ULN(ALT) og AST≤5×ULN, hvis der forekommer levermetastaser).
   4. Koagulationsfunktion: protrombintid (PT) eller partiel tromboplastintid (PTT)≤1,5× øvre grænse for normal (ULN), eller international normalized ratio (INR) ≤1,5 ​​eller inden for målområdet (hvis profylaktisk antikoagulantbehandling udføres).
   5. Skjoldbruskkirtelfunktion: Skjoldbruskkirtelfunktionstests er normale eller unormalt asymptomatiske og kræver ikke behandling.
8. Elueringsperioden for makromolekylære lægemidler og intravenøse kemoterapilægemidler er ≥4 uger, og elueringsperioden for orale fluorouracil- og småmolekylære lægemidler er ≥2 uger.
9. For fertile mænd og kvinder er det nødvendigt at være villig til at bruge en passende svangerskabsforebyggende metode 30 dage før den første indgivelse af forsøgslægemiddel og 6 måneder efter den sidste indgivelse af forsøgslægemidlet.
10. Deltog ikke i kliniske forsøg som forsøgsperson inden for 1 måned før deltagelse i dette forsøg.
11. Remission til baseline sværhedsgrad eller nationalt cancerinstituts fælles terminologikriterier for bivirkninger (NCI CTCAE) version 5.0≤ niveau 1 af alle akutte toksiske reaktioner fra tidligere anticancerbehandlinger eller kirurgiske procedurer (bortset fra alopeci eller andre toksiciteter, som efterforskeren vurderer som ingen sikkerhedsrisiko for patienten).
12. Villig til at underskrive informeret samtykke efter omfattende forståelse.

Ekskluderingskriterier:

1. Avancerede patienter med kortvarig risiko for livstruende komplikationer (patienter med visceral krise).
2. Symptomatisk eller ustabil metastase i centralnervesystemet (CNS), karakteriseret ved klinisk symptomatisk cerebralt ødem, rygmarvskompression, cancerøs meningitis, pia meningeal sygdom og/eller progressiv vækst. Stabil er defineret som: 1) anfaldsfri status fortsat i >12 uger med eller uden antiepileptika; 2) glukokortikoider er ikke påkrævet; 3) Kontinuerligt flere på hinanden følgende billeddiagnostiske undersøgelser (scanningsinterval på mindst 8 uger) viste en stabil tilstand.
3. Kendt svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller Gl-sygdomme, der kan påvirke absorptionen eller metabolismen af ​​orale lægemidler væsentligt.
4. Patienter, der fik foretaget en større operation (eller planlagt en større operation i løbet af undersøgelsesperioden), kemoterapi, strålebehandling, ethvert forsøgslægemiddel eller anden kræftbehandling inden for 4 uger før studiestart.
5. Kendte eller formodede allergiske symptomer over for enhver komponent i BEBT-607 tabletter.
6. Patienten modtog følgende behandlinger i de 7 dage før studiets begyndelse og planlægger at bruge følgende lægemidler gennem hele kuren: lægemidler, der vides at være potente hæmmere/inducere af cytokrom P450 3A4(CYP3A4), cytokrom P450 2C8(CYP2C8) og cytokrom P450 2D6(CYP2D6); Lægemidler, der vides at forlænge QT-intervallet betydeligt.
7. I hvile, QT-interval (QTc)>470msec(kvinde) eller >450msec(mand) af Fridericias middelkorrektion fra 3 elektrokardiogram (EKG) test (kun gentest og tag 3 gennemsnitlige korrektioner, hvis det første EKG indikerer QTc>470msec(kvinde) eller >450 msek (han)); En historie med langt QT-syndrom eller en dokumenteret lang QT-syntese Familiehistorie: Klinisk signifikant historie med ventrikulære arytmier eller aktuel brug af antiarytmiske lægemidler eller implantation af en defibrilleringsanordning til behandling af ventrikulære arytmier.
8. Ukontrollerede elektrolytforstyrrelser kan påvirke effekten af ​​QTc-protraktive lægemidler (f.eks. hypocalcæmi <1,0 mmol/L, hypokaliæmi < nedre normalgrænse).
9. Tidligere kombination af svær/ustabil angina pectoris, vedvarende arytmi af NCI CTCAE version 5.0≥niveau 2, atrieflimren på et hvilket som helst niveau, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, cerebrovaskulær ulykke (inklusive forbigående iskæmisk anfald eller symptomatisk lungeemboli/koronarinfarkt), myokardie perifer arterie bypass graft inden for 6 måneder.
10. Patienter med slagtilfælde eller anden alvorlig cerebrovaskulær sygdom i de 12 måneder forud for indskrivning.
11. Ukontrollerede aktive alvorlige infektioner og klinisk signifikante aktive infektioner, herunder hepatitis B (HBV), hepatitis C (HCV), kendte humane immundefektvirus (HIV) eller erhvervet immundefektsyndrom (AIDS) relaterede sygdomme. Aktiv hepatitis B er defineret som positiv for hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) og/eller hepatitis Be-antigen (HBeAg) med HBV-DNA≥2000IU/ml (svarende til 10^4 kopier/ml); Aktiv hepatitis C er defineret som HCV RNA over den øvre grænse for detektion.
12. Der er en tredje rumeffusion, som ikke kan kontrolleres ved dræning eller andre metoder (såsom overdreven pleuravæske og ascites).
13. Efter efterforskerens vurdering er der ledsagende sygdomme, der er alvorligt truet af patientens sikkerhed, eller patienter, der gennemfører undersøgelsen, er påvirket (såsom ukontrolleret hypertension, ukontrolleret diabetes, alvorlig autoimmun sygdom, ukontrolleret interstitiel lungebetændelse og skjoldbruskkirtelsygdom).
14. Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske eller psykiatriske tilstande eller abnormiteter i laboratorieprøver, der kan øge risikoen for deltagelse i undersøgelsen eller øge risiciene forbundet med administration af undersøgelseslægemidler eller forstyrre undersøgelsesresultaterne og andre tilstande, hvor investigatoren anser patienten for at være uegnet til deltagelse i undersøgelsen.
15. Gravide eller ammende kvinder. Defineret som kvinder i en tilstand fra undfangelse til afbrydelse af graviditet, identificeret ved laboratorietest af humant choriongonadotropin (hCG) inden for 7 dage før studiets start.
16. Nylige eller aktive selvmordstanker eller -adfærd.
17. Til patienter med andre maligniteter eller en anamnese med andre maligniteter, bortset fra basalcelle- eller planocellulært karcinom i huden, papillært karcinom i skjoldbruskkirtlen, carcinom in situ i livmoderhalsen og duktalt karcinom in situ af brystet, som har været effektivt kontrolleret i fortiden, er ikke-invasiv og er ikke vendt tilbage eller metastaseret i 5 år.
18. Synkebesvær, eller lider af malabsorptionssyndrom eller andre sygdomme, der ikke er i stand til at absorbere lægemidler gennem tarmen, eller tilstande, der påvirker absorptionen af ​​BEBT-607.
19. Kendt aktiv tuberkulose.
20. Patienter med Gilbert syndrom eller andre sygdomme, der kan resultere i en øget modtagelighed for unormale leverfunktionsprøver i løbet af undersøgelsesperioden.
21. Andre situationer vurderet af investigator til ikke at være berettiget til inklusion.