En fase 1-undersøgelse af sikkerheden og tolerabiliteten af ​​MT-125 hos GBM-patienter (STAR-GBM)

MT-125 er et potent, selektivt og centralnervesystem (CNS) permeabelt dobbelt lille molekyleinhibitor af ikke-muskel myosin II (NMII) paralogs, IIA og IIB. MT-125 udvikles af Myosin Therapeutics Inc. som en potentiel behandling af glioblastoma (GBM). NMII'er er molekylære motoriske atpaser, der virker direkte på actin for at regulere Cytoskeletons kontrol af cellulære processer såsom bevægelse, opdeling, signalering og mitokondrial biologi. Som et resultat forstyrrer samtidig inhibering af NMIIA og IIB med MT-125 tumorcelleproliferation, invasion og metastase, mens den også genererer reaktive iltarter (ROS) i tumorceller. Sidstnævnte skyldes NMII's rolle i mitokondrial kvalitetskontrol og ligger til grund for den synergistiske overlevelsesfordel, der er observeret i prækliniske undersøgelser, når MT-125 og strålebehandling (RT) kombineres. Derudover er NMIIA opreguleret i flere typer kræft, herunder GBM, der taler til dens betydning i kræftfysiologi og gør disse tumorceller meget følsomme over for dens hæmning. Fokus for denne første-i-human (FIH) kliniske undersøgelse er GBM.

Patienter med GBM har en dårlig prognose, og der har ikke været nogen ny mad- og lægemiddeladministration (FDA) godkendte lægemidler til disse patienter siden 2008, da Bevacizumab blev godkendt. Den nuværende velkendte plejestandard for nyligt diagnosticeret GBM er maksimal sikker kirurgisk resektion efterfulgt af samtidig RT med Temozolomid (TMZ). O6-methylguanin-DNA-methyltransferase (MGMT) -promotor-methyleringsstatus er den mest forudsigelige biomarkør for TMZ-reaktionsevne, hvor patienter med ikke-methyleret MGMT ikke reagerer på TMZ. Der er derfor et presserende uopfyldt behov for effektiv systemisk terapi hos patienter med ikke -methyleret MGMT.

MT-125 forlænger signifikant overlevelse som en monoterapi i dyremodeller og er synergistisk med både RT og med FDA-godkendt onkogene kinaseinhibitorer for yderligere at forbedre overlevelsen. For at udvikle yderst effektive kombinationer af MT-125 med andre farmakologiske terapier, vil vi starte med en evaluering af MT-125 som en monoterapi i et første-i-human (FIH) fase 1-forsøg med RT i nyligt diagnosticeret isocitratdehydrogenase (IDH) vildtype / MGMT unmethylated GBM. In the pivotal 28-day nonclinical safety studies, no dose-limiting toxicities (DLT) or adverse effects (AE) were noted in any of the parameters evaluated (clinical observations, functional endpoints, clinical pathology, macroscopic and histologic tissue assessments) at doses up to the NOAELs, 20 mg/kg/day and 30 mg/kg/day in dogs and rats, henholdsvis, hvilket gav systemisk MT-125 eksponeringer 10- til 16 gange større end effektive eksponeringer i farmakodynamiske in vivo-modeller. Da NOAELS i begge undersøgelser var under STD10 (rotter) og HNSTD (hunde), er de beregnede sikkerhedsmarginer konservative. Her udfører vi et FIH -monoterapi -forsøg i nyligt diagnosticeret IDH -vildtype/ MGMT -umethyleret GBM med RT.

Målet med denne FIH, fase 1, enkeltarm MT-125 dosis-eskaleringsundersøgelse er at evaluere sikkerheden og tolerabiliteten af ​​MT-125 administreret 5 på hinanden følgende dage om ugen med 2 dage fri for de 6 uger med ambulant RT. Deltagere med nyligt diagnosticeret GBM med histologisk eller molekylært bekræftet IDH -vildtype og MGMT -ikke -methyleret er berettiget til at tilmelde sig. Vi har valgt denne underpopulation af patienter, da de ikke historisk drager fordel af TMZ -terapi, som retfærdiggør ikke inklusive behandling med denne alkylator i det kliniske forsøg. DLT -observationsvinduet vil være 6 uger efter første behandlingsadministration, og et Bayesian Optimal Interval (Boin) forsøgsdesign vil blive brugt til effektivt at evaluere op til fire dosisniveauer. Sekundære endepunkter for denne fase 1-undersøgelse vil omfatte bestemmelse af den maksimale tolererede dosis (MTD), som vil bidrage til valget af den anbefalede fase 2-dosis (RP2D) og evaluere den systemiske farmakokinetik (PK) for MT-125.

Når MTD er bestemt, vil yderligere deltagere blive tilmeldt en randomiseret, parallel dosisekspansionskohort, der består af op til 2 potentielle doser af MT-125. Dosisniveauerne for ekspansionskohorten vælges som MTD og dosis under MTD. Den samlede responsrate (ORR) hos de deltagere med målbar sygdom, progressionsfri overlevelse (PFS6) hos alle deltagere, og den samlede overlevelse (OS) i alle deltagere er inkluderet som efterforskende endepunkter.

Hvis der ikke identificeres nogen MTD inden for det oprindeligt definerede dosisområde, og alle testede doser betragtes som godt tolereret baseret på de observerede DLT'er, kan undersøgelsen muligvis pauses midlertidigt for at muliggøre overvejelse af dosisniveauer ud over de oprindeligt planlagte.