Uno studio di fase 1 sulla sicurezza e la tollerabilità di MT-125 nei pazienti con GBM (STAR-GBM)

MT-125 è un potenti, selettivi e nervosi nervosi centrali (SNC) inibitore a doppia molecola permeabile dei paraloghi non muscolosi di miosina II (NMII), IIA e IIB. MT-125 è in fase di sviluppo da Myosin Therapeutics Inc. come potenziale trattamento per il glioblastoma (GBM). Le NMII sono ATPasi motorie molecolari che agiscono direttamente sull'actina per regolare il controllo del citoscheletro di processi cellulari come movimento, divisione, segnalazione e biologia mitocondriale. Di conseguenza, l'inibizione simultanea di NMIIA e IIB con MT-125 interferisce con la proliferazione delle cellule tumorali, l'invasione e le metastasi, generando anche specie reattive di ossigeno (ROS) nelle cellule tumorali. Quest'ultimo è dovuto al ruolo di NMII nel controllo della qualità mitocondriale e sta alla base del beneficio di sopravvivenza sinergico osservato negli studi preclinici quando sono combinati MT-125 e radioterapia (RT). Inoltre, NMIIA è sovraregolata in diversi tipi di cancro, tra cui GBM, parlando della sua importanza nella fisiologia del cancro e rendendo queste cellule tumorali altamente sensibili alla sua inibizione. Il focus di questo studio clinico del primo in umano (FIH) è GBM.

I pazienti con GBM hanno una prognosi sfavorevole e non ci sono stati nuovi farmaci approvati per alimenti e farmaci (FDA) per questi pazienti dal 2008, quando Bevacizumab è stato approvato. L'attuale standard di cura ben noto per GBM di nuova diagnosi è la massima resezione chirurgica sicura seguita da RT simultanea con temozolomide (TMZ). Lo stato di metilazione del promotore O6-metilguanine-DNA metiltransferasi (MGMT) è il biomarcatore più predittivo per la reattività TMZ, in cui i pazienti con MGMT non metilato non rispondono a TMZ. Vi è quindi una necessità urgente insoddisfatta di una terapia sistemica efficace nei pazienti con MGMT non metilato.

MT-125 prolunga significativamente la sopravvivenza come monoterapia nei modelli animali ed è sinergico con RT e con inibitori della chinasi oncogenica approvati dalla FDA per migliorare ulteriormente la sopravvivenza. Al fine di sviluppare combinazioni altamente efficaci di MT-125 con altre terapie farmacologiche, inizieremo con una valutazione di MT-125 come monoterapia in uno studio di fase 1 del primo umano (FIH) con RT in GBM non metrito di tipo isocitrato (IDH) di nuova diagnosi. Negli studi fondamentali di sicurezza non clinica a 28 giorni, non sono state osservate tossicità dose-limitanti (DLT) o effetti avversi (AE) in nessuno dei parametri valutati (osservazioni cliniche, endpoint funzionali, patologia clinica, gatti macroscopici e tanti istologici, che si rispettano i tessuti istologici, che si rispettano i tessuti istologici, che si rispettano i tessuti istologici, che si rispettano i tessuti istologici, che si rispettano i tessuti istologici, che si rispettano i tessuti istologici, che si rispettano i tessuti istologici, che si rispettano i tessuti istologici) che si rispettano i tessuti nonlogici, che si sono verificati ai tessuti macroscopi e tanti istologici, che si sono verificati ai tessuti macroscopi e tanti istologici, che si sono verificati ai tessuti macroscopi e tanti istologici, che si sono verificati ai tessuti macroscopi e di taglio istologico) Esposizioni MT-125 sistemiche da 10 a 16 volte più elevate di esposizioni efficaci nei modelli farmacodinamici in vivo. Poiché i NOAEL in entrambi gli studi erano al di sotto dell'STD10 (ratti) e HNSTD (cani), i margini di sicurezza calcolati sono conservativi. Qui eseguiremo una sperimentazione di monoterapia FIH in GBM non metilato di tipo selvaggio IDH/ MGMT di nuova diagnosi con RT.

L'obiettivo di questo studio di escalation di Dose MT-125 FIH, fase 1, a braccio singolo è valutare la sicurezza e la tollerabilità dell'MT-125 somministrato 5 giorni consecutivi a settimana con 2 giorni di riposo per le 6 settimane di RT ambulatoriale. I partecipanti con GBM di nuova diagnosi con tipo IDH selvaggio istologicamente o molecolarmente confermato e MGMT non metilati saranno idonei ad iscriversi. Abbiamo scelto questa sottopopolazione di pazienti, in quanto non beneficiano storicamente della terapia TMZ, il che giustifica il non includere il trattamento con questo alchilatore nello studio clinico. La finestra di osservazione DLT sarà 6 settimane dopo la prima somministrazione di trattamento e una progettazione di prova di intervallo ottimale bayesiano verrà utilizzato per valutare in modo efficiente fino a quattro livelli di dose. Gli endpoint secondari per questo studio di Fase 1 includeranno la determinazione della dose massima tollerata (MTD), che contribuirà alla selezione della dose di fase 2 raccomandata (RP2D) e alla valutazione della farmacocinetica sistemica (PK) di MT-125.

Una volta determinato l'MTD, i partecipanti aggiuntivi verranno iscritti a una coorte di espansione di dose parallela randomizzata, costituita da fino a 2 dosi potenziali di MT-125. I livelli di dose per la coorte di espansione saranno selezionati come MTD e la dose al di sotto dell'MTD. Il tasso di risposta complessivo (ORR) in quei partecipanti con malattia misurabile, la sopravvivenza libera da progressione (PFS6) in tutti i partecipanti e la sopravvivenza globale (OS) in tutti i partecipanti sono inclusi come endpoint esplorativi.

Se non viene identificato alcun MTD all'interno dell'intervallo di dose inizialmente definito e tutte le dosi testate sono considerate ben tollerate in base ai DLT osservati, lo studio può essere temporaneamente messo in pausa per consentire la considerazione dei livelli di dose oltre quelli originariamente pianificati.