Eine Phase-1-Studie zur Sicherheit und Verträglichkeit von MT-125 bei GBM-Patienten (STAR-GBM)

MT-125 ist ein potentes, selektives und zentrales Nervensystem (ZNS) durchlässiger zwei kleiner Molekül-Inhibitor des Nicht-Muskel-Myosin-II (NMII) -Perparogs, IIA und IIB. MT-125 wird von Myosin Therapeutics Inc. als potenzielle Behandlung für Glioblastom (GBM) entwickelt. NMIIS sind molekulare motorische ATPasen, die direkt auf Actin reagieren, um die Kontrolle des Zytoskeletts von zellulären Prozessen wie Bewegung, Teilung, Signalübertragung und Mitochondrienbiologie zu regulieren. Infolgedessen beeinträchtigt die gleichzeitige Hemmung von NMIIA und IIB mit MT-125 die Proliferation, Invasion und Metastasierung von Tumorzellen und erzeugt gleichzeitig reaktive Sauerstoffspezies (ROS) in Tumorzellen. Letzteres ist auf die Rolle von NMII bei der mitochondrialen Qualitätskontrolle zurückzuführen und liegt dem in präklinischen Studien beobachteten synergistischen Überlebensvorteil zugrunde, wenn MT-125 und Strahlentherapie (RT) kombiniert werden. Darüber hinaus wird NMIIA in verschiedenen Krebsarten, einschließlich GBM, hochreguliert, was zu seiner Bedeutung in der Krebsphysiologie spricht und diese Tumorzellen hochempfindlich gegen ihre Hemmung machen. Der Fokus dieser klinischen Studie mit erstemmenschem (FIH) liegt bei GBM.

Patienten mit GBM haben eine schlechte Prognose, und seit 2008, als Bevacizumab zugelassen wurde, gibt es seit 2008 keine neuen Medikamente für die Lebensmittel- und Arzneimittelverabreichung (FDA). Der derzeit bekannte Versorgungsstandard für neu diagnostizierte GBM ist eine maximale sichere chirurgische Resektion, gefolgt von gleichzeitiger RT mit Temozolomid (TMZ). O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase (MGMT) -Promotormethylierungsstatus ist der prädiktivste Biomarker für die TMZ-Reaktionsfähigkeit, bei der Patienten mit nicht methyliertem MGMT nicht auf TMZ ansprechen. Daher besteht ein dringender unbefriedigter Bedarf an wirksamer systemischer Therapie bei Patienten mit nicht methyliertem MGMT.

MT-125 verlängert das Überleben als Monotherapie in Tiermodellen signifikant und ist sowohl mit RT als auch mit von FDA zugelassenen onkogenen Kinase-Inhibitoren synergistisch, um das Überleben weiter zu verbessern. Um hochwirksame Kombinationen von MT-125 mit anderen pharmakologischen Therapien zu entwickeln, beginnen wir mit einer Bewertung von MT-125 als Monotherapie in einem ersten in Human (FIH) -Scharakter mit RT in neu diagnostiziertem ISOCITRATE-Dehydrogenase (IDH) Wildtyp / mgmT-immethyliertes GBM. In the pivotal 28-day nonclinical safety studies, no dose-limiting toxicities (DLT) or adverse effects (AE) were noted in any of the parameters evaluated (clinical observations, functional endpoints, clinical pathology, macroscopic and histologic tissue assessments) at doses up to the NOAELs, 20 mg/kg/day and 30 mg/kg/day in dogs and rats, respectively, Dies ergab systemische MT-125-Expositionen von 10- bis 16-fach größer als wirksame Expositionen in pharmakodynamischen In-vivo-Modellen. Da die NOAels in beiden Studien unter den STD10 (Ratten) und HNSTD (Hunden) lagen, sind die berechneten Sicherheitsmargen konservativ. Hier werden wir eine FIH -Monotherapie -Studie in neu diagnostizierten IDH -Wildtyp/ mgmt -unmethylierten GBM mit RT durchführen.

Das Ziel dieser FIH, Phase 1, Einzelarm-MT-125-Dosis-Eskalationsstudie besteht darin, die Sicherheit und Verträglichkeit von MT-125 zu bewerten, die 5 aufeinanderfolgende Tage pro Woche verabreicht wurden und 2 Tage frei für die 6 Wochen ambulanter RT. Teilnehmer mit neu diagnostiziertem GBM mit histologisch oder molekular bestätigten IDH -Wildtyp und MGMT -Unmethylier können sich aufmelden. Wir haben diese Subpopulation von Patienten ausgewählt, da sie historisch nicht von der TMZ -Therapie profitieren, was die Nichtbehandlung mit diesem Alkylator in der klinischen Studie rechtfertigt. Das DLT -Beobachtungsfenster wird 6 Wochen nach der Erstbehandlungsverabreichung betragen, und ein Bayesian optimales Intervallstudiendesign (BAIN) wird verwendet, um bis zu vier Dosis effizient zu bewerten. Die sekundären Endpunkte für diese Phase-1-Studie umfassen die Bestimmung der maximal tolerierten Dosis (MTD), die zur Auswahl der empfohlenen Phase-2-Dosis (RP2D) und zur Bewertung der systemischen Pharmakokinetik (PK) von MT-125 beiträgt.

Sobald der MTD bestimmt ist, werden zusätzliche Teilnehmer in eine randomisierte Kohorte der parallelen Dosisausdehnung aufgenommen, die aus bis zu 2 potenziellen Dosen von MT-125 besteht. Die Dosisspiegel für die Expansionskohorte werden als MTD und die Dosis unterhalb der MTD ausgewählt. Die Gesamtansprechrate (ORR) bei Teilnehmern mit messbarer Erkrankung, progressionsfreies Überleben (PFS6) bei allen Teilnehmern und das Gesamtüberleben (OS) in allen Teilnehmern werden als explorative Endpunkte aufgenommen.

Wenn kein MTD innerhalb des anfänglich definierten Dosisbereichs identifiziert wird und alle getesteten Dosen aufgrund der beobachteten DLTs gut verträglich werden, kann die Studie vorübergehend durchgeführt werden, um die Berücksichtigung der Dosisspiegel über die ursprünglich geplanten über die ursprünglich geplanten hinaus zu berücksichtigen.