Die Wirkung von Corticotropin-Releasing-Hormon (CRH) auf die Motilität des Ösophagus bei gesunden Probanden

1. EINFÜHRUNG Die gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD), definiert als das Vorhandensein von Symptomen oder Läsionen, die auf den Rückfluss von Mageninhalt in die Speiseröhre zurückzuführen sind, ist eine zunehmend verbreitete Erkrankung in westlichen Gesellschaften. Die typischsten Symptome sind Sodbrennen und Aufstoßen, aber GERD kann sich durch eine Vielzahl von ösophagealen und extraösophagealen Symptomen äußern (z. Chronischer Husten).

   Beim Menschen ist Schmerz eine multimodale Erfahrung, die sich aus sensorischen, physiologischen und psychologischen Aspekten zusammensetzt. Um die klinische Situation nachzuahmen, sollten experimentelle Modelle auf Testschemata basieren, bei denen verschiedene Rezeptoren und Mechanismen des Zentralnervensystems aktiviert werden.

   Fortschritte bei der sensorischen Stimulation der Speiseröhre haben gezeigt, dass sowohl typische als auch atypische Symptome nicht nur durch sauren Reflux entstehen können, sondern auch durch Reflux-Ereignisse mit weniger saurem pH-Wert (pH 4-7). Bei GERD-Patienten mit Symptomen, die trotz säureunterdrückender Therapie bestehen bleiben, ist ein andauernder schwach saurer und nicht-saurer Reflux nun als Hauptursache bekannt.

   Die Grundlage für die Symptombildung bei schwach saurem Reflux muss noch bestimmt werden, aber Säureempfindlichkeit im pH-Bereich 4-7, mechanische Dehnung (verstärkt durch Luft im Refluxat), Empfindlichkeit gegenüber anderen chemischen Faktoren (z. Galle) und ösophageale Überempfindlichkeit gegenüber physiologischem Reflux wurden alle vorgeschlagen.

   Die Forscher spekulieren, dass viszerale Überempfindlichkeit eine wichtige Rolle bei der Symptomwahrnehmung spielt. Darauf deuten die Refluxparameter hin, die während einer Protonenpumpenhemmer (PPI)-Therapie im physiologischen Bereich liegen. Außerdem hat unsere Gruppe zuvor gezeigt, dass Patienten mit refraktärer GERD im Vergleich zu gesunden Probanden eine erhöhte viszerale Überempfindlichkeit gegenüber thermischer, chemischer und mechanischer Ösophagusstimulation aufweisen.

   Es ist bekannt, dass Stress die viszerale Empfindlichkeit und die Magen-Darm-Funktion im Allgemeinen beeinflusst. Eine Mehrheit der Patienten mit GERD gibt an, dass Stress ein wichtiger Faktor ist, der eine Symptomverschlimmerung auslöst. Ein realer Stressor könnte die Symptome von Sodbrennen bei GERD-Patienten verschlimmern, indem er die Wahrnehmungsreaktion auf die Exposition gegenüber Speiseröhrensäure verstärkt. Bei Patienten mit Reizdarmsyndrom (IBS) ist die viszerale Überempfindlichkeit ein wichtiger pathophysiologischer Mechanismus, und es hat sich gezeigt, dass Stress Symptome auslöst oder verschlimmert.

   Ein möglicher Mechanismus der stressinduzierten viszeralen Sensibilität könnte die Barrierestörung sein. Tatsächlich induziert in einer von unserer Gruppe durchgeführten Studie beim Menschen ein akuter psychologischer Stressor Hyperpermeabilität in einer von Mastzellen abhängigen Weise, und exogenes peripheres Corticotropin-Releasing-Hormon rekapitulierte seine Auswirkungen auf die Barrierefunktion. Diese Zunahme der intestinalen Permeabilität ist ein Phänomen, das als Voraussetzung für viszerale Überempfindlichkeit auftritt. Darüber hinaus weisen wenige Studien darauf hin, dass die menschliche Darmmotilität wahrscheinlich durch CRH moduliert wird. Es hat sich gezeigt, dass die Gehirn-Darm-Achse bei IBS-Patienten eine übertriebene Reaktion auf CRH hat. Unseres Wissens wurde die akute Wirkung von exogenem CRH auf die Motilität des Ösophagus bisher nicht untersucht.

2. BEGRÜNDUNG UND ZIELE CRH gilt als herausragender Vermittler von Stressreaktionen in der Hirn-Darm-Achse. Insbesondere wurde berichtet, dass die stressbedingte Aktivierung von CRH-Rezeptoren Veränderungen der Magen-Darm-Funktion hervorruft. In einer ersten Studie untersuchten die Forscher die Wirkung von CRH auf die Empfindlichkeit der Speiseröhre bei gesunden Probanden (HV). Vorläufige Ergebnisse zeigten, dass die Gabe von CRH die Empfindlichkeit der Speiseröhre (Schmerzwahrnehmungsschwelle) gegenüber mechanischer Stimulation der Speiseröhre erhöhte. In der vorliegenden Studie wollen die Forscher untersuchen, ob exogenes CRH die Reaktion auf mechanische Stimulation durch eine Wirkung auf die Kontraktilität der Speiseröhre verändert. Daher ist das Ziel dieser Studie, die Wirkung der CRH-Gabe auf die Motilität des Ösophagus während einer Standard-High-Resolution-Manometrie (HRM) bei HV zu untersuchen.

3. ALLGEMEINE BESCHREIBUNG DER STUDIE Diese Studie wird in 15 HV durchgeführt, um genügend Daten zu haben, um Freiwillige gegenseitig zu vergleichen und Schlussfolgerungen ziehen zu können. Alle Teilnehmer unterzeichnen vor Beginn der Studie eine Kopie der Einverständniserklärung, die als Anhang beigefügt ist. Die Motilität des Ösophagus wird vor und nach der Verabreichung von CRH mit einem Standard-HRM gemessen.

   Einschlusskriterien sind ein Alter zwischen 18 und 60 Jahren und keine Vorgeschichte von gastrointestinalen Symptomen oder Beschwerden.

   Ausschlusskriterien sind allergische Reaktionen auf CRH in der Anamnese, Atopie (Ekzeme, Asthma, Nahrungsmittelallergien, allergische Rhinokonjunktivitis) oder multiple Allergien gegen mehrere Arzneimittel, Schwangerschaft oder Stillzeit, gleichzeitige Verabreichung von Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern), Verapamil oder Diltiazem oder Arzneimitteln, die die Speiseröhre beeinflussen Motilität, signifikante Komorbiditäten (neuromuskuläre, psychiatrische, kardiovaskuläre, pulmonale, endokrine, autoimmune, renale und hepatische), Vorgeschichte von Ösophagus-, HNO- oder Magenoperationen oder endoskopischen Antireflux-Verfahren, Vorgeschichte von Magen-Darm-Erkrankungen und Verwandte ersten Grades mit Morbus Crohn oder Zöliakie. In den letzten zwei Wochen vor der Studie sollte HV frei von Medikamenten sein, mit Ausnahme von oralen Kontrazeptiva.

   Jeder Proband, der bereit ist, an dieser Studie teilzunehmen, wird einer körperlichen Untersuchung unterzogen. Die Anamnese wird erhoben und der Einsatz von Medikamenten abgefragt.

4. MATERIAL UND METHODEN Hochauflösende Manometrie Ösophagus-Körperdruck, Peristaltik und Druck des unteren Ösophagussphinkters (LES) und des oberen Teils des Magens werden mit HRM gemessen, wie es routinemäßig im Universitätsklinikum Gasthuisberg bei Patienten mit Symptomen von durchgeführt wird Dysphagie. HRM besteht aus der gleichzeitigen Messung mehrerer Drücke und ermöglicht eine detaillierte Bewertung aller relevanten Daten für die gesamte Speiseröhre.

CRH-Verabreichung Die Wirkung der CRH-Verabreichung auf die Motilität des Ösophagus wird untersucht. Nach der Positionierung der HRM-Sonde untersuchen die Forscher zunächst die Ösophagusmotilität unter Ausgangsbedingungen. Nach dem Baseline-Verfahren werden 100 µg CRH-Pulver zur Injektion (CRH ferring®, Ferring, Aalst, Belgien) in 1 ml Natriumchlorid (NaCl) 0,9 % gelöst, die Lösung wird im Verlauf von 1 Minute intravenös injiziert. Bei dieser Dosis beschränken sich die Nebenwirkungen auf eine vorübergehende Gesichtsrötung, die bei 75 % der Patienten 5 bis 45 Minuten anhält. CRH wird klinisch als diagnostisches Instrument zur Lokalisierung der Quelle des Hyperkortisolismus bei der Cushing-Krankheit verwendet. Nach 20 Minuten wird die Ösophagusperistaltik erneut untersucht.

Speichelproben Speichelproben werden während des HRM-Verfahrens entnommen und zur Bestimmung des Speichel-Cortisols unter Ausgangsbedingungen unmittelbar vor der CRH-Verabreichung, 30 Minuten und 60 Minuten nach der Verabreichung verwendet. Cortisol im Speichel wird durch ELISA (DRG Diagnostics, Marburg, Deutschland) gemäß den Anweisungen des Herstellers bestimmt.

Bewertung des emotionalen Zustands Eine Bewertung der allgemeinen Stimmung wird vor und nach der Ösophagusmanometrie durch die Fragebögen Profile of Mood Schedule (POMS) und State-Trait Anxiety Inventory (STAI state) durchgeführt. Der POMS besteht aus 32 Wortpaaren, die verschiedene Gefühle und Emotionen im gegenwärtigen Moment beschreiben. Der STAI-Zustand ist ein validierter und weit verbreiteter Fragebogen zur Messung vorübergehender Angstzustände. Die Skala besteht aus 20 Items, die auf einer 4-Punkte-Skala beantwortet werden. Die Punktzahlen werden als Gesamtpunktzahl ausgedrückt.

PROTOKOLL Nach einer schnellen Nacht kommen die Freiwilligen in die Endoskopieabteilung des UZ Gasthuisberg, wo die Studie durchgeführt wird. Zu Beginn der Studie wird der manometrische Festkörperkatheter bestehend aus 36 Manometriekanälen in Abständen von 1 cm und 16 Impedanzkanälen (Medical Measurement Systems, Enschede, Niederlande) transnasal unter topischer Anästhesie platziert und entlang der Speiseröhre positioniert. Die Manometrie misst den Druck im Ösophaguskörper, im LES und im oberen Teil des Magens. Die Impedanzkanäle werden verwendet, um die Bolusbewegung zu messen. Nachdem der Katheter in der Speiseröhre positioniert ist, verbleibt der Freiwillige während der gesamten Studiendauer in einem Bett in halb liegender Position. HRM und Impedanz werden etwa 2 Stunden lang aufgezeichnet.

In erster Linie werden Basisaufzeichnungen erhalten. Testboli von 5 ml Flüssigkeit, 5 ml halbfest und 2 cm2 fest werden oral verabreicht. Bei jedem Schlucken werden die Freiwilligen gebeten, eine 5-Punkte-Skala auszufüllen, um das Gefühl des Bolusrückhalts zu überwachen, mit 1 = normaler Durchgang, 2 = langsamer Durchgang, 3 = schrittweiser Durchgang, 4 = teilweise Blockierung und 5 = komplette Sperrung. Nach der Manometrie unter Ausgangsbedingungen wird CRH intravenös verabreicht und eine Wartezeit von 20 Minuten wird berücksichtigt, da frühere Protokolle mit CRH-Verabreichung gezeigt haben, dass 20 bis 30 Minuten nach der CRH-Injektion die Cortisolspiegel im Speichel am höchsten sind. Nach der Wartezeit wiederholen wir das gleiche Verfahren wie unter Ausgangsbedingungen.