Theophyllin-Behandlung für Pseudohypoparathyreoidismus

Pseudohypoparathyreoidismus (PHP) ist eine seltene genetische Erkrankung, die durch eine gestörte stimulatorische G-Protein (Gsα)-Signalübertragung durch Herunterregulierung des Gens GNAS verursacht wird. Die daraus resultierenden Hormonanomalien können mit einer Hormonersatztherapie behandelt werden, aber andere Aspekte der Erkrankung wie früh einsetzende Fettleibigkeit und vorzeitiger Epiphysenschluss sind ohne wirksame Behandlungsoptionen. Die Gsα-Signalübertragung ist für die normale hormonelle Funktion der Hypophyse, der Schilddrüse, der Keimdrüsen, der proximalen Nierentubuli und des Hypothalamus unerlässlich. Während viele der resultierenden Hormonmängel mit einer Hormonersatztherapie (HRT) behandelt werden können, ist die HRT keine wirksame Therapie für die schwere früh einsetzende Fettleibigkeit und Kleinwuchs, die Hauptmerkmale des PHP-Phänotyps sind. Daher ist das Ziel dieses Vorschlags, die Wirksamkeit einer vorgeschalteten Therapie zu testen, die darauf abzielt, die Funktion von zwei Gsα-abhängigen Rezeptoren zu korrigieren, die für den Phänotyp Fettleibigkeit (Melanocortin-4-Rezeptor, MC4R) und Kleinwuchs (Parathormon, PTH, Rezeptor) verantwortlich sind bei Kindern mit PHP. Die Gsα-gekoppelte Rezeptor-Signalkaskade beginnt mit einem Anstieg des zyklischen Adenosinmonophosphats (cAMP), das durch das Enzym Phosphodiesterase (PDE) schnell abgebaut wird. PDE-Inhibitoren wirken, indem sie die cAMP-Signalgebung verlängern, indem sie die Abbaurate verringern. Angesichts der Tatsache, dass Patienten mit PHP eine verringerte, aber nicht vollständig fehlende cAMP-Produktion aufweisen, versuchen die Forscher, die Hypothese zu testen, dass der PDE-Hemmer Theophyllin den BMI, die Glukoseintoleranz und die Hormonresistenz bei Kindern und jungen Erwachsenen mit PHP durch eine verbesserte Gsα-Kopplung senkt Rezeptorsignalisierung. Die Forscher werden eine 52-wöchige randomisierte, Placebo-kontrollierte klinische Studie mit Theophyllin bei Kindern und jungen Erwachsenen mit PHP durchführen. Theophyllin ist ein nicht-selektiver PDE-Hemmer, der generisch erhältlich ist und eine lange Geschichte der Anwendung bei pädiatrischen Patienten hat, was es zu einem idealen Medikament für die Wiederverwendung in der Jugend mit PHP macht. Darüber hinaus ist die Pharmakokinetik von Theophyllin gut verstanden und die Wirkstoffspiegel im Serum lassen sich leicht messen. Das primäre Ergebnis der Ermittler ist die Veränderung des Body-Mass-Index. Sekundäre Endpunkte umfassen die Veränderung der Glukosetoleranz und der HRT-Dosis. In Erwartung einer Abbrecherquote von 10 % werden die Prüfärzte 34 Patienten einschreiben und erwarten, dass 30 Patienten die Studie abschließen werden.