Теофиллин для лечения псевдогипопаратиреоза

Псевдогипопаратиреоз (PHP) — это редкое генетическое заболевание, вызванное нарушением передачи сигналов стимулирующего G-белка (Gsα) посредством подавления гена GNAS. Возникающие в результате гормональные нарушения можно лечить заместительной гормональной терапией, но другие аспекты расстройства, такие как раннее начало ожирения и преждевременное закрытие эпифизов, не имеют эффективных вариантов лечения. Передача сигналов Gsα необходима для нормальной гормональной функции гипофиза, щитовидной железы, гонад, проксимальных канальцев почек и гипоталамуса. В то время как многие из возникающих в результате дефицита гормонов можно лечить с помощью заместительной гормональной терапии (ЗГТ), ЗГТ не является эффективной терапией тяжелого раннего ожирения и низкого роста, которые являются основными чертами фенотипа PHP. Таким образом, целью данного предложения является проверка эффективности предшествующей терапии, направленной на коррекцию функции двух Gsα-зависимых рецепторов, ответственных за фенотип ожирения (рецептор меланокортина-4, MC4R) и низкого роста (паратиреоидный гормон, ПТГ, рецептор). у детей с PHP. Сигнальный каскад рецептора, связанного с Gsα, начинается с увеличения циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), который быстро расщепляется ферментом фосфодиэстеразой (ФДЭ). Ингибиторы ФДЭ действуют, продлевая передачу сигналов цАМФ за счет снижения скорости деградации. Учитывая, что у пациентов с ПГП снижена, но не полностью отсутствует продукция цАМФ, исследователи стремятся проверить гипотезу о том, что ингибитор ФДЭ теофиллин снижает ИМТ, непереносимость глюкозы и резистентность к гормонам у детей и молодых людей с ПГП за счет улучшения Gsα-связанного рецепторная сигнализация. Исследователи проведут 52-недельное рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование теофиллина у детей и молодых людей с PHP. Теофиллин представляет собой неселективный ингибитор ФДЭ, доступный в общем доступе и имеющий долгую историю применения у педиатрических пациентов, что делает его идеальным препаратом для повторного назначения у детей с ПГП. Кроме того, фармакокинетика теофиллина хорошо изучена, и уровни препарата в сыворотке крови легко измерить. Первичным исходом исследователей является изменение индекса массы тела. Вторичные показатели исхода включают изменение толерантности к глюкозе и дозы ЗГТ. Предвидя уровень отсева 10%, исследователи зачислят 34 пациента и ожидают, что 30 пациентов завершат исследование.