Trattamento con teofillina per pseudoipoparatiroidismo

Lo pseudoipoparatiroidismo (PHP) è una rara malattia genetica causata da un'alterata segnalazione della proteina G stimolatoria (Gsα) attraverso la downregulation del gene, GNAS. Le anomalie ormonali risultanti possono essere trattate con la terapia ormonale sostitutiva, ma altri aspetti del disturbo come l'obesità ad esordio precoce e la chiusura epifisaria prematura sono privi di opzioni terapeutiche efficaci. La segnalazione Gsα è essenziale per la normale funzione ormonale dell'ipofisi, della tiroide, delle gonadi, dei tubuli prossimali renali e dell'ipotalamo. Mentre molte delle carenze ormonali risultanti possono essere trattate con la terapia ormonale sostitutiva (HRT), la terapia ormonale sostitutiva non è una terapia efficace per la grave obesità ad esordio precoce e la bassa statura che sono le principali caratteristiche del fenotipo PHP. Pertanto, l'obiettivo di questa proposta è testare l'efficacia della terapia a monte volta a correggere la funzione di due recettori Gsα-dipendenti responsabili del fenotipo dell'obesità (recettore della melanocortina-4, MC4R) e della bassa statura (ormone paratiroideo, PTH, recettore) nei bambini con PHP. La cascata di segnalazione del recettore accoppiato a Gsα inizia con un aumento dell'adenosina monofosfato ciclico (cAMP) che viene rapidamente degradato dall'enzima fosfodiesterasi (PDE). Gli inibitori della PDE agiscono prolungando la segnalazione del cAMP diminuendo il tasso di degradazione. Dato che i pazienti con PHP hanno ridotto, ma non completamente assente, la produzione di cAMP, i ricercatori cercano di verificare l'ipotesi che l'inibitore della PDE teofillina ridurrà il BMI, l'intolleranza al glucosio e la resistenza ormonale nei bambini e nei giovani adulti con PHP attraverso un miglioramento dell'accoppiamento Gsα segnalazione del recettore. I ricercatori condurranno uno studio clinico randomizzato di 52 settimane, controllato con placebo, sulla teofillina nei bambini e nei giovani adulti con PHP. La teofillina è un inibitore PDE non selettivo che è genericamente disponibile e ha una lunga storia di utilizzo nei pazienti pediatrici, rendendolo un farmaco ideale per il riutilizzo nei giovani con PHP. Inoltre, la farmacocinetica della teofillina è ben nota e i livelli sierici del farmaco sono facilmente misurabili. L'esito primario degli investigatori è il cambiamento nell'indice di massa corporea. Le misure di esito secondarie includono il cambiamento nella tolleranza al glucosio e la dose della TOS. Anticipando un tasso di abbandono del 10%, i ricercatori arruoleranno 34 pazienti e si aspettano che 30 pazienti completino lo studio.