Untersuchung von COPD-Ergebnissen, Genomik und neutrophiler Entzündung mit Tiotropium und Olodaterol (INCOGNITO)

HINTERGRUND Inhalative Kortikosteroide (ICS) werden häufig Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) verschrieben, aber ihre Rolle bei der Behandlung von COPD wird derzeit angesichts neuer Erkenntnisse und des Aufkommens alternativer Behandlungen neu bewertet. Kürzlich wurden Bedenken hinsichtlich der Sicherheit von ICS bei COPD geäußert, nachdem mehrere randomisierte kontrollierte Studien mit Fluticasonpropionat und Fluticasonfuroat eine Zunahme der Lungenentzündungsrate als Nebenwirkung gezeigt haben. Mehrere systematische Reviews und Beobachtungsstudien bestätigen einen Zusammenhang zwischen der Anwendung von ICS und dem Lungenentzündungsrisiko.

Eine Reihe von Post-hoc-Analysen großer randomisierter kontrollierter Studien mit ICS/lang wirksamen Beta-Agonisten (LABA) oder ICS allein hat gezeigt, dass der Nutzen von ICS in Bezug auf die Reduzierung von Exazerbationen und die Verhinderung einer Verschlechterung der Lungenfunktion auf eine Untergruppe von Patienten mit beschränkt ist eosinophile Atemwegsentzündung. Eosinophile sind sehr empfindlich gegenüber ICS, und daher gibt es eine überzeugende Begründung für diese Assoziation und daher einen sich abzeichnenden Konsens, dass ICS Patienten mit eosinophiler Erkrankung vorbehalten sein sollte. Dies kann anhand der Eosinophilenzahl im Blut festgestellt werden, obwohl der genaue Grenzwert noch bestimmt werden muss. Dies wird durch eine Post-hoc-Analyse der randomisierten kontrollierten WISDOM-Studie zum ICS-Entzug stark unterstützt, in der das ICS-Entzug nur mit einem Anstieg der Exazerbationen über eosinophile Blutzahlen von 300 Zellen pro ul hinaus in Verbindung gebracht wurde. Darüber hinaus waren in der FLAME-Studie, die Patienten mit sehr hohen Eosinophilenzahlen ausschloss, LABA/langwirksame Muskarinantagonisten (LAMA) ICS/LABA in Bezug auf die Reduzierung von Exazerbationen überlegen.

Wenn es einen sich abzeichnenden Konsens bezüglich der Behandlung von „eosinophiler COPD“ gibt, besteht der ungedeckte Bedarf in der Behandlung von COPD bei der Mehrheit der Patienten mit neutrophiler Atemwegsentzündung. Neutrophile Entzündungen sprechen nicht auf inhalative Kortikosteroide an, und tatsächlich gibt es In-vitro-Beweise dafür, dass inhalierte Kortikosteroide die neutrophile Entzündung verschlimmern können, indem sie die Apoptose der Neutrophilen verzögern. Eine neutrophile Entzündung ist mit einer Störung des Lungenmikrobioms mit übermäßigem Wachstum von Proteobakterien verbunden, ein Prozess, der durch ICS verschlimmert werden kann. Die Freisetzung von proteolytischen Enzymen wie Elastase und Matrix-Metalloproteinase aus Neutrophilen ist mit dem Fortschreiten der Krankheit und dem Rückgang der Lungenfunktion bei COPD verbunden.

BEGRÜNDUNG FÜR DIE STUDIE Es wird die Hypothese aufgestellt, dass die Kombination von Tiotropium und Olodaterol eine ideale Behandlungsoption für Patienten mit neutrophiler COPD sein könnte, weil

• Es wurde gezeigt, dass sowohl Tiotropium als auch Olodaterol potenziell vorteilhafte Wirkungen bei der Unterdrückung neutrophiler Entzündungen haben, ohne die Bakterienabtötung zu beeinträchtigen
• Diese Wirkungen können die nachteilige Wirkung inhalierter Kortikosteroide auf die Funktion der neutrophilen Granulozyten und das Mikrobiom der Atemwege umkehren.

Insbesondere wurde Olodaterol in Zigarettenrauch- und Lipolpolysaccharid-induzierten Modellen der neutrophilen Lungenentzündung bei Mäusen und Meerschweinchen untersucht. Die Ergebnisse zeigten, dass Olodaterol die Rekrutierung von Neutrophilen in die Lunge unterdrückt (um bis zu 90 %), während die chemotaktische Funktion erhalten bleibt (die für eine effektive Phagozytose von Krankheitserregern erforderlich ist). Tiotropium wurde ebenfalls umfassend untersucht und ist dafür bekannt, dass es die Rekrutierung von Neutrophilen und den von Neutrophilen abhängigen Umbau in einer Reihe von In-vivo-Modellen unterdrückt und möglicherweise synergistisch mit Olodaterol bei der Verringerung der Retention von Neutrophilen in der Lunge wirkt.

Diese umfangreiche vorklinische Arbeit rechtfertigt eine Studie mit Olodaterol/Tiotropium an menschlichen Probanden zur Bewertung seiner Wirkung auf neutrophile Entzündungen. Damit könnte die Kombination Olodaterol/Tiotropium als Erstlinientherapie für Patienten mit neutrophiler COPD etabliert werden.

In dieser Studie wird die Behandlung von Patienten mit COPD verglichen, die zuvor mit ICS behandelt wurden, die entweder auf die Kombination Tiotropium/Olodaterol oder auf die Kombination Fluticasonfuroat/Vilanterol randomisiert wurden. Ziel der Studie ist es, die In-vivo-Wirkungen dieser Medikamente auf die Lungenmikrobiota und die Funktion der neutrophilen Granulozyten in den Atemwegen zu bewerten. Insbesondere erwarten wir, dass eine 6-monatige Behandlung mit Olodaterol/Tiotropium zu einer verringerten bakteriellen Belastung der Atemwege (durch die Wiederherstellung der Neutrophilenfunktion, die es den Neutrophilen ermöglicht, Atemwegsbakterien abzutöten), einer Zunahme der Mikrobiota-Diversität, einer verstärkten Ex-vivo-Abtötung von Haemophilus influenzae und reduzierte Marker einer neutrophilen Atemwegsentzündung.

HYPOTHESE Die Kombinationsbehandlung mit Tiotropium und Olodaterol führt nach 6 Monaten im Vergleich zu Fluticasonfuroat und Vilanterol zu einer verringerten bakteriellen Belastung der Atemwege. Die reduzierte Bakterienlast wird mit Verbesserungen der Atemwegsmikrobiota und reduzierten Markern für neutrophile Entzündungen und einer wiederhergestellten Neutrophilenfunktion in Verbindung gebracht.