Investigando os resultados da DPOC, genômica e inflamação neutrofílica com tiotrópio e olodaterol (INCOGNITO)

ANTECEDENTES Corticosteróides inalatórios (ICS) são comumente prescritos para pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), mas seu papel no tratamento da DPOC está sendo reavaliado à luz de novas evidências e do surgimento de tratamentos alternativos. Preocupações recentes foram expressas sobre a segurança do ICS na DPOC após vários ensaios clínicos randomizados de propionato de fluticasona e furoato de fluticasona demonstrando um aumento nas taxas de pneumonia como um evento adverso. Várias revisões sistemáticas e estudos observacionais confirmam uma associação entre o uso de CI e o risco de pneumonia.

Uma série de análises post-hoc de grandes estudos randomizados controlados de CI/ beta-agonistas de longa duração (LABA) ou apenas CI sugeriram que os benefícios do CI em termos de redução da exacerbação e prevenção do declínio da função pulmonar são limitados a um subgrupo de pacientes com inflamação eosinofílica das vias aéreas. Os eosinófilos são altamente sensíveis ao ICS e, portanto, há uma justificativa convincente para essa associação e, portanto, um consenso emergente de que o ICS deve ser reservado para os pacientes com doença eosinofílica. Isso pode ser identificado com base na contagem de eosinófilos no sangue, embora o ponto de corte preciso ainda não tenha sido determinado. Isso é fortemente apoiado por uma análise post-hoc do estudo randomizado controlado WISDOM de retirada de CI, no qual a retirada de CI foi associada apenas a um aumento nas exacerbações acima da contagem de eosinófilos no sangue de 300 células por ul. Além disso, no estudo FLAME, que excluiu pacientes com contagens muito altas de eosinófilos, o LABA/antagonistas muscarínicos de longa duração (LAMA) foi superior ao ICS/LABA em termos de redução das exacerbações.

Se houver um consenso emergente em relação ao tratamento da "DPOC eosinofílica", então a necessidade não atendida no manejo da DPOC é para a maioria dos pacientes com inflamação neutrofílica das vias aéreas. A inflamação neutrofílica não responde aos corticosteróides inalados e, de fato, há evidências in vitro de que os corticosteróides inalados podem exacerbar a inflamação neutrofílica ao retardar a apoptose dos neutrófilos. A inflamação neutrofílica está associada ao distúrbio do microbioma pulmonar com supercrescimento de Proteobacteria, um processo que pode ser exacerbado pelo ICS. A liberação de enzimas proteolíticas, como a elastase e a metaloproteinase da matriz, dos neutrófilos está associada à progressão da doença e ao declínio da função pulmonar na DPOC.

LÓGICA PARA O ESTUDO Há a hipótese de que a combinação de tiotrópio e olodaterol pode ser uma opção de tratamento ideal para pacientes com DPOC neutrofílica porque

• O tiotrópio e o olodaterol demonstraram ter efeitos potencialmente benéficos na supressão da inflamação neutrofílica sem prejudicar a morte bacteriana
• Esses efeitos podem reverter o impacto prejudicial dos corticosteroides inalados na função dos neutrófilos das vias aéreas e no microbioma.

Em particular, o olodaterol foi avaliado em modelos induzidos por fumaça de cigarro e lipopolissacarídeo de inflamação pulmonar por neutrófilos em camundongos e porquinhos-da-índia. Os resultados mostraram que o olodaterol suprime o recrutamento de neutrófilos para o pulmão (em até 90%) enquanto preserva a função quimiotática (que é necessária para a fagocitose eficaz de patógenos). O tiotrópio também foi extensivamente investigado e sabe-se que suprime o recrutamento de neutrófilos e a remodelação dependente de neutrófilos em vários modelos in vivo e pode funcionar sinergicamente com o olodaterol na redução da retenção de neutrófilos no pulmão.

Este extenso trabalho pré-clínico justifica um estudo de olodaterol/tiotrópio em seres humanos avaliando seu impacto na inflamação neutrofílica. Isso poderia estabelecer a combinação de olodaterol/tiotrópio como terapia de primeira linha para pacientes com DPOC neutrofílica.

Este estudo irá comparar o tratamento de pacientes com DPOC previamente tratados com CI randomizado para combinação de tiotrópio/olodaterol ou combinação de furoato de fluticasona/vilanterol. O objetivo do estudo é avaliar os efeitos in vivo dessas drogas na microbiota pulmonar e na função dos neutrófilos das vias aéreas. Em particular, esperamos que o tratamento de 6 meses com olodaterol/tiotrópio resulte em uma redução da carga bacteriana das vias aéreas (através da restauração da função dos neutrófilos, permitindo que os neutrófilos matem as bactérias das vias aéreas), um aumento na diversidade da microbiota, uma maior eliminação ex-vivo de Haemophilus influenzae e marcadores reduzidos de inflamação neutrofílica das vias aéreas.

HIPÓTESE O tratamento combinado de tiotrópio e olodaterol resultará em redução da carga bacteriana das vias aéreas em 6 meses em comparação com furoato de fluticasona e vilanterol. A carga bacteriana reduzida será associada a melhorias na microbiota das vias aéreas e marcadores reduzidos de inflamação neutrofílica e função neutrofílica restaurada.