Badanie wyników POChP, genomika i zapalenie neutrofilowe za pomocą tiotropium i olodaterolu (INCOGNITO)

TŁO Wziewne kortykosteroidy (ICS) są powszechnie przepisywane pacjentom z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP), ale ich rola w leczeniu POChP jest obecnie ponownie oceniana w świetle nowych dowodów i pojawiania się alternatywnych metod leczenia. Ostatnio wyrażono obawy dotyczące bezpieczeństwa ICS w POChP po kilku randomizowanych kontrolowanych badaniach propionianu flutikazonu i furoinianu flutikazonu, które wykazały wzrost częstości występowania zapalenia płuc jako zdarzenia niepożądanego. Kilka przeglądów systematycznych i badań obserwacyjnych potwierdza związek między stosowaniem ICS a ryzykiem zapalenia płuc.

Seria analiz post-hoc dużych, randomizowanych, kontrolowanych badań z zastosowaniem ICS/długo działających beta-agonistów (LABA) lub samych ICS sugeruje, że korzyści ze stosowania ICS w zakresie zmniejszenia zaostrzeń i zapobiegania pogorszeniu czynności płuc są ograniczone do podgrupy pacjentów z eozynofilowe zapalenie dróg oddechowych. Eozynofile są bardzo wrażliwe na ICS, więc istnieje przekonujące uzasadnienie dla tego związku, a zatem pojawiający się konsensus, że ICS powinny być zarezerwowane dla pacjentów z chorobą eozynofilową. Można to stwierdzić na podstawie liczby eozynofili we krwi, chociaż dokładna granica nie została jeszcze ustalona. Jest to silnie poparte analizą post-hoc randomizowanego, kontrolowanego badania WISDOM dotyczącego odstawienia ICS, w którym odstawienie ICS wiązało się jedynie ze wzrostem zaostrzeń powyżej liczby eozynofili we krwi wynoszącej 300 komórek na ul. Ponadto w badaniu FLAME, z którego wykluczono pacjentów z bardzo dużą liczbą eozynofili, LABA/długo działający antagoniści muskarynowi (LAMA) było skuteczniejsze niż ICS/LABA pod względem zmniejszenia częstości zaostrzeń.

Jeśli pojawia się konsensus dotyczący leczenia „eozynofilowej POChP”, to niezaspokojona potrzeba leczenia POChP dotyczy większości pacjentów z neutrofilowym zapaleniem dróg oddechowych. Zapalenie neutrofilowe nie reaguje na wziewne kortykosteroidy i rzeczywiście istnieją dowody in vitro, że wziewne kortykosteroidy mogą zaostrzać zapalenie neutrofilowe poprzez opóźnianie apoptozy neutrofili. Zapalenie neutrofilowe jest związane z zaburzeniem mikrobiomu płuc z przerostem proteobakterii, procesem, który może zostać zaostrzony przez ICS. Uwalnianie enzymów proteolitycznych, takich jak elastaza i metaloproteinaza macierzy, z neutrofili jest związane z postępem choroby i spadkiem czynności płuc w POChP.

UZASADNIENIE BADANIA Postawiono hipotezę, że połączenie tiotropium i olodaterolu może być idealną opcją terapeutyczną dla pacjentów z neutrofilową POChP, ponieważ

• Wykazano, że zarówno tiotropium, jak i olodaterol mają potencjalnie korzystne działanie w hamowaniu zapalenia neutrofilowego bez osłabiania zdolności zabijania bakterii
• Efekty te mogą odwrócić szkodliwy wpływ wziewnych kortykosteroidów na czynność neutrofili w drogach oddechowych i mikrobiom.

W szczególności olodaterol oceniano w modelach zapalenia płuc wywołanego dymem papierosowym i lipolopolisacharydem u myszy i świnek morskich. Wyniki wykazały, że olodaterol hamuje rekrutację neutrofilów do płuc (nawet o 90%), zachowując jednocześnie funkcję chemotaktyczną (która jest wymagana do skutecznej fagocytozy patogenów). Tiotropium również było szeroko badane i wiadomo, że hamuje rekrutację neutrofili i przebudowę zależną od neutrofili w wielu modelach in vivo i może działać synergistycznie z olodaterolem w zmniejszaniu zatrzymywania neutrofili w płucach.

Ta szeroko zakrojona praca przedkliniczna uzasadnia badanie olodaterolu/tiotropium u ludzi, oceniające jego wpływ na zapalenie neutrofilowe. Może to ustanowić połączenie olodaterolu/tiotropium jako terapii pierwszego rzutu u pacjentów z neutrofilową POChP.

W tym badaniu porównane zostanie leczenie pacjentów z POChP wcześniej leczonych ICS, losowo przydzielonych do grupy tiotropium/olodaterol lub flutykazonu furoinianu/wilanterolu. Celem badania jest ocena wpływu tych leków in vivo na mikroflorę płuc i czynność neutrofili w drogach oddechowych. W szczególności spodziewamy się, że 6-miesięczne leczenie olodaterolem/tiotropium spowoduje zmniejszenie ilości bakterii w drogach oddechowych (poprzez przywrócenie funkcji neutrofili umożliwiającej zabijanie bakterii w drogach oddechowych przez neutrofile), zwiększenie różnorodności mikrobiomu, zwiększone zabijanie ex vivo Haemophilus influenzae i zmniejszone markery neutrofilowego zapalenia dróg oddechowych.

HIPOTEZA Terapia skojarzona tiotropium i olodaterolem spowoduje zmniejszenie liczby bakterii w drogach oddechowych po 6 miesiącach w porównaniu z furoinianem flutikazonu i wilanterolem. Zmniejszone obciążenie bakteryjne będzie związane z poprawą mikroflory dróg oddechowych i zmniejszonymi markerami zapalenia neutrofilowego oraz przywróconą funkcją neutrofili.