Nivolumab mit und ohne Ipilimumab und Strahlentherapie bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierendem oder resezierbarem undifferenziertem pleomorphem Sarkom oder dedifferenziertem Liposarkom vor der Operation

Einschlusskriterien:

• Erwachsene Probanden mit behandlungsnaivem primärem oder lokal rezidivierendem dedifferenziertem Liposarkom (DDLPS) des Retroperitoneums oder undifferenziertem pleomorphem Sarkom (UPS) des Rumpfes oder der Extremität kommen nur dann für die Aufnahme in diese Studie in Frage, wenn alle der folgenden Kriterien zutreffen.
• Die Patienten müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen, was die Einhaltung der im Einwilligungsformular aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen einschließt.
• Die Patienten müssen eine Krankheit haben, die als chirurgisch resezierbar eingestuft wurde, und Kandidaten für eine vorab durchgeführte Operation, wie von einem multidisziplinären Konsens (chirurgische Onkologie, medizinische Onkologie, Radioonkologie) nach Präsentation auf einer multidisziplinären Sarkom-Konferenz vereinbart. Resektable Tumore sind so definiert, dass sie keine signifikante vaskuläre, neurale oder knöcherne Beteiligung aufweisen. Nur Fälle, in denen eine vollständige chirurgische Resektion sicher erreicht werden kann, werden als resektabel definiert.
• Die Patienten werden vor der Operation vom Anästhesieteam untersucht.
• Der Patient muss eine aktuelle Bildgebung (Computertomographie [CT] oder Magnetresonanztomographie [MRT], je nach Bedarf) innerhalb von 4 Wochen nach Aufnahme in die Studie erhalten haben, die eine messbare Erkrankung gemäß Definition von RECIST 1.1 zeigt.
• Die Patienten müssen mindestens einen Tumor haben, der für eine serielle Biopsie in der Klinik geeignet ist, oder bereit sein, sich seriellen Biopsien durch bildgeführte Verfahren während der neoadjuvanten Phase des Protokolls zu unterziehen. Die Patienten müssen bereit sein, zu den Zeitpunkten Tumorproben zur Verfügung zu stellen.
• Die Patienten müssen medizinisch in der Lage sein, sich einer Operation zu unterziehen, wie vom behandelnden medizinischen und chirurgischen Onkologieteam festgelegt, und einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2 haben.
• Die Patienten müssen eine Lebenserwartung von > 6 Monaten haben.
• Die Patienten müssen Immuntherapie-naiv sein. Diejenigen, die zuvor mit einer konventionellen Chemotherapie für eine Vorgeschichte von Sarkomen im adjuvanten Setting behandelt wurden, können eingeschlossen werden.
• Leukozytenzahl > 3 K/uL.
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1 K/uL.
• Hämoglobin > 9 g/dl.
• Blutplättchen > 100 K/mm^3.
• Serum-Kreatinin = < 2 mg/dl ODER Kreatinin-Clearance > 50 ml/min.
• Asparagin-Transaminase (AST) = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN).
• Alanin-Transaminase (ALT) = < 1,5 x ULN.
• Bilirubin = < 1,5 x ULN.
• Frauen sind zur Teilnahme berechtigt, wenn: Nicht gebärfähiges Potenzial definiert als prämenopausale Frauen mit einer dokumentierten Tubenligatur oder Hysterektomie; oder postmenopausal definiert als 12 Monate spontane Amenorrhoe [in fraglichen Fällen ist eine Blutprobe mit gleichzeitigem follikelstimulierendem Hormon (FSH) > 40 MlU/mL und Östradiol < 40 pg/mL (< 140 pmol/L) bestätigend]. Frauen, die eine Hormonersatztherapie (HRT) erhalten und deren Wechseljahre zweifelhaft sind, müssen eine der Verhütungsmethoden anwenden, wenn sie ihre HRT während der Studie fortsetzen möchten. Andernfalls müssen sie die HRT absetzen, um den postmenopausalen Status vor der Studieneinschreibung bestätigen zu können. Bei den meisten HRT-Formen vergehen mindestens 2-4 Wochen zwischen der Beendigung der Therapie und der Blutabnahme; Dieses Intervall hängt von der Art und Dosierung der HRT ab. Nach Bestätigung ihres postmenopausalen Status können sie die Anwendung der HRT während der Studie ohne Anwendung einer Verhütungsmethode wieder aufnehmen.
• Gebärfähiges Potenzial und stimmt der Anwendung von Verhütungsmethoden zu. Für ein teratogenes Studienmedikament und/oder wenn keine ausreichenden Informationen zur Beurteilung der Teratogenität vorliegen (präklinische Studien wurden nicht durchgeführt), ist eine hochwirksame(n) Verhütungsmethode(n) (Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr) erforderlich. Die einzelnen Verhütungsmethoden und die Dauer sollten in Absprache mit dem Prüfarzt festgelegt werden. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen die Anweisungen zur Empfängnisverhütung befolgen, wenn die Halbwertszeit des Prüfpräparats größer als 24 Stunden ist. Die Empfängnisverhütung sollte für einen Zeitraum von 30 Tagen plus der Zeit fortgesetzt werden, die erforderlich ist, damit das Prüfpräparat fünfeinhalb durchläuft -Leben. WOCBP sollte eine angemessene Methode anwenden, um eine Schwangerschaft für 5 Monate (30 Tage plus die Zeit, die Nivolumab benötigt, um fünf Halbwertszeiten zu durchlaufen) nach der letzten Dosis des Prüfpräparats zu vermeiden.
• WOCBP muss einen negativen Schwangerschaftstest im Serum oder Urin (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente Einheiten von humanem Choriongonadotropin [HCG]) innerhalb von 24 Stunden vor Beginn des Prüfpräparats aufweisen.
• Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen jede Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr anwenden. Der Prüfarzt überprüft die Verhütungsmethoden und den Zeitraum, in dem die Empfängnisverhütung eingehalten werden muss. Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen die Anweisungen zur Empfängnisverhütung befolgen, wenn die Halbwertszeit des Prüfmedikaments größer als 24 Stunden ist. Die Empfängnisverhütung sollte für einen Zeitraum von 90 Tagen plus der Zeit fortgesetzt werden, die erforderlich ist, damit das Prüfmedikament fünfeinhalb durchläuft -Leben. Die Halbwertszeit von Nivolumab und Ipilimumab beträgt bis zu 25 Tage bzw. 18 Tage. Daher müssen Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, die Empfängnisverhütung für 7 Monate (90 Tage plus die Zeit, die Nivolumab benötigt, um fünf Halbwertszeiten zu durchlaufen) nach der letzten Dosis des Prüfpräparats fortsetzen.
• Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind (d. h. die postmenopausal oder chirurgisch steril sind) und azoospermische Männer benötigen keine Empfängnisverhütung.
• Frauen dürfen nicht stillen.
• Andere Begriffe für undifferenziertes pleomorphes Sarkom (UPS) können umfassen, sind aber nicht beschränkt auf: pleomorphes undifferenziertes Sarkom, unklassifiziertes Spindelzellsarkom, nicht anderweitig spezifiziertes Spindelzellsarkom, pleomorphes Spindelzellsarkom, pleomorphes fibroblastisches Sarkom, undifferenziertes hochgradiges pleomorphes Sarkom, pleomorphes Sarkom mit ausgeprägter Entzündung, pleomorphes Sarkom mit Riesenzellen, malignes fibröses Histiozytom (einschließlich storiform-pleomorpher und entzündlicher Subtypen), Fibrosarkom und Myxofibrosarkom (mindestens mittelgradig; tief in der Faszie im Muskel lokalisiert).

Ausschlusskriterien:

• Krankheit, die als chirurgisch nicht resezierbar gilt, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine signifikante vaskuläre, neurale oder Knochenbeteiligung, und in Fällen, in denen eine vollständige chirurgische Resektion nicht sicher durchgeführt werden kann.
• Vorherige intraabdominelle Operation innerhalb von 4 Wochen nach Studieneinschluss.
• Vorherige Chemotherapie oder gezielte niedermolekulare Therapie des aktuellen Sarkoms. Bei Patienten mit lokal rezidivierender Erkrankung ist eine vorherige systemische Chemotherapie des Primärtumors zulässig, solange die Behandlung vor der Aufnahme in die Studie abgeschlossen wurde und sich der Patient von allen Nebenwirkungen aufgrund zuvor verabreichter Wirkstoffe erholt hat (d. h. < Grad 1 oder zu Studienbeginn). .
• Vorherige Strahlentherapie für Sarkom im selben Bereich.
• Aktive gleichzeitige zweite Malignität.
• Vorherige oder gleichzeitige Immuntherapie, einschließlich Behandlung mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2- oder Anti-CTLA-4-Antikörper; Tumorimpfstoffe; Interferon oder Interleukine.
• Frühere Malignität, die innerhalb der letzten 2 Jahre aktiv war, mit Ausnahme der vorherigen Diagnose des Patienten eines Sarkoms und lokal heilbarer Krebsarten, die anscheinend geheilt wurden, wie Basal- oder Plattenepithelkarzinom, oberflächlicher Blasenkrebs oder Carcinoma in situ der Prostata, des Gebärmutterhalses oder der Brust mit lokalen Kontrollmaßnahmen (Operation, Bestrahlung).
• Nicht-onkologische Impfstofftherapie zur Vorbeugung von Infektionskrankheiten innerhalb von 4 Wochen nach Aufnahme in die Studie.
• Schwangere oder stillende Frau.
• Unwilligkeit oder Unfähigkeit, die im Protokoll geforderten Verfahren zu befolgen.
• Gegenwärtige Verwendung von Antikoagulanzien (Warfarin, Heparin, direkte Thrombininhibitoren) in therapeutischer Höhe.
• Jede schwerwiegende oder unkontrollierte medizinische Störung, die nach Ansicht des Prüfarztes das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen, die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen kann, eine Protokolltherapie zu erhalten, oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen kann.
• Personen mit aktiver, bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung. Probanden mit Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, die ohne einen externen Auslöser voraussichtlich nicht wieder auftreten, dürfen sich anmelden.
• Probanden mit einer Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison-Äquivalente) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt. Eine kurzzeitige Gabe zur Kontrastmittelallergieprophylaxe ist erlaubt.
• Jedes positive Testergebnis für das Hepatitis-B- oder -C-Virus, das auf eine akute oder chronische Infektion hinweist.
• Bekannte Vorgeschichte positiver Tests auf humanes Immunschwächevirus oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom.
• Vorgeschichte einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf einen monoklonalen Antikörper.
• Personen, die zur Behandlung einer psychiatrischen oder körperlichen (Infektionskrankheit) Krankheit zwangsverwahrt werden.
• Gefangene oder Untertanen, die unfreiwillig inhaftiert sind.