Nivolumab med og uden ipilimumab og strålebehandling til behandling af patienter med recidiverende eller resektabelt udifferentieret pleomorft sarkom eller dedifferentieret liposarkom før operation

Inklusionskriterier:

• Voksne forsøgspersoner med behandlingsnaive primært eller lokalt tilbagevendende dedifferentieret liposarkom (DDLPS) i retroperitoneum eller udifferentieret pleomorfisk sarkom (UPS) i trunken eller ekstremiteten vil kun være berettiget til at blive inkluderet i denne undersøgelse, hvis alle de følgende kriterier gælder.
• Patienter skal være i stand til at give skriftligt informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i samtykkeformularen.
• Patienter skal have sygdom, der er fastslået som værende kirurgisk resecerbar, og kandidater til kirurgi på forhånd som aftalt af en multidisciplinær konsensus (Kirurgisk Onkologi, Medicinsk Onkologi, Strålingsonkologi) efter præsentation ved sarkom multidisciplinær konference. Resekterbare tumorer er defineret som at have ingen signifikant vaskulær, neural eller knoglepåvirkning. Kun tilfælde, hvor en fuldstændig kirurgisk resektion kan opnås sikkert, defineres som resektabel.
• Patienterne vil blive evalueret af anæstesiteamet før operationen.
• Patienten skal have nylig billeddiagnostik (computertomografi [CT] eller magnetisk resonansbilleddannelse [MRI], alt efter hvad der er relevant) inden for 4 uger efter tilmelding til forsøg, der viser målbar sygdom som defineret af RECIST 1.1.
• Patienter skal have mindst én tumor, der er modtagelig for seriel biopsi på klinikken eller være villige til at gennemgå serielle biopsier gennem billed-guidede procedurer under den neoadjuvante fase af protokollen. Patienter skal være villige til at give tumorprøver på tidspunktet.
• Patienter skal være medicinsk egnet til at gennemgå en operation som bestemt af det behandlende medicinske og kirurgiske onkologiske team og have Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-2.
• Patienter skal have en forventet levetid > 6 måneder.
• Patienter skal være immunterapi-naive. De, der tidligere er blevet behandlet med konventionel kemoterapi for en tidligere historie med sarkom i adjuverende omgivelser, kan inkluderes.
• Antal hvide blodlegemer > 3 K/uL.
• Absolut neutrofiltal (ANC) > 1 K/uL.
• Hæmoglobin > 9 g/dL.
• Blodplader > 100 K/mm^3.
• Serumkreatinin =< 2 mg/dL ELLER kreatininclearance > 50 ml/min.
• Asparagintransaminase (AST) =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN).
• Alanintransaminase (ALT) =< 1,5 x ULN.
• Bilirubin =< 1,5 x ULN.
• Kvinder er berettiget til at deltage, hvis: Ikke-fertilitet defineret som præmenopausale kvinder med en dokumenteret tubal ligering eller hysterektomi; eller postmenopausal defineret som 12 måneders spontan amenoré [i tvivlsomme tilfælde bekræfter en blodprøve med samtidig follikelstimulerende hormon (FSH) > 40 MlU/mL og østradiol < 40 pg/mL (< 140 pmol/L)]. Kvinder i hormonsubstitutionsbehandling (HRT), og hvis overgangsalderen er i tvivl, vil blive bedt om at bruge en af ​​præventionsmetoderne, hvis de ønsker at fortsætte deres HRT under undersøgelsen. Ellers skal de afbryde HRT for at tillade bekræftelse af postmenopausal status før studietilmelding. For de fleste former for HRT vil der gå mindst 2-4 uger mellem behandlingens ophør og blodprøvetagningen; dette interval afhænger af typen og doseringen af ​​HRT. Efter bekræftelse af deres postmenopausale status kan de genoptage brugen af ​​HRT under undersøgelsen uden brug af en præventionsmetode.
• Fertilitet og accepterer at bruge præventionsmetode(r). For et teratogent forsøgslægemiddel og/eller når der er utilstrækkelig information til at vurdere teratogenicitet (prækliniske undersøgelser er ikke blevet udført), kræves der en eller flere yderst effektive præventionsmetoder (fejlrate på mindre end 1 % pr. år). De individuelle præventionsmetoder og varighed bør bestemmes i samråd med investigator. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal følge instruktionerne for prævention, når halveringstiden for forsøgslægemidlet er større end 24 timer, prævention skal fortsættes i en periode på 30 dage plus den tid, det tager, før forsøgslægemidlet gennemgår fem halvdele - lever. WOCBP bør anvende en passende metode til at undgå graviditet i 5 måneder (30 dage plus den tid, det tager for nivolumab at gennemgå fem halveringstider) efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet.
• WOCBP skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimumsfølsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder humant choriongonadotropin [HCG]) inden for 24 timer før starten af ​​forsøgsproduktet.
• Mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, skal bruge enhver præventionsmetode med en fejlrate på mindre end 1 % om året. Undersøgeren skal gennemgå præventionsmetoder og den periode, som prævention skal følges. Mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, skal følge instruktionerne for prævention, når halveringstiden for forsøgslægemidlet er større end 24 timer, prævention skal fortsættes i en periode på 90 dage plus den tid, det tager, for at forsøgslægemidlet skal gennemgå fem halvdele - lever. Halveringstiden for nivolumab og ipilimumab er op til henholdsvis 25 dage og 18 dage. Derfor skal mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, fortsætte prævention i 7 måneder (90 dage plus den tid, det tager for nivolumab at gennemgå fem halveringstider) efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet.
• Kvinder, der ikke er i den fødedygtige alder (dvs. som er postmenopausale eller kirurgisk sterile) og azoospermiske mænd behøver ikke prævention.
• Kvinder må ikke amme.
• Andre termer for udifferentieret pleomorfisk sarkom (UPS) kan omfatte, men er ikke begrænset til: pleomorfisk udifferentieret sarkom, uklassificeret spindelcelle sarkom, spindelcelle sarkom ikke andet specificeret, pleomorfisk spindelcelle sarkom, pleomorfisk fibroablastisk, udifferentieret fibroablastisk, høj pleomorfisk sarkom med fremtrædende betændelse, pleomorfisk sarkom med kæmpeceller, malignt fibrøst histiocytom (herunder storiform-pleomorfe og inflammatoriske undertyper), fibrosarkom og myxofibrosarkom (i det mindste mellemklasse; placeret dybt nede i fascien).

Ekskluderingskriterier:

• Sygdom, der anses for at være kirurgisk inoperabel, herunder, men ikke begrænset til, betydelig vaskulær, neural eller knoglepåvirkning, og i tilfælde, hvor en fuldstændig kirurgisk resektion ikke kan udføres sikkert.
• Forudgående intraabdominal kirurgi inden for 4 uger efter tilmelding til forsøget.
• Forudgående kemoterapi eller målrettet småmolekylebehandling af det aktuelle sarkom. Hos patienter med lokalt tilbagevendende sygdom er tidligere systemisk kemoterapi af den primære tumor tilladt, så længe behandlingen var afsluttet før studieindskrivningen, og patienten er kommet sig (dvs. < grad 1 eller ved baseline) fra eventuelle uønskede hændelser på grund af tidligere administrerede midler .
• Forudgående strålebehandling for sarkom i samme område.
• Aktiv samtidig anden malignitet.
• Forudgående eller samtidig immunterapi, herunder behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 eller anti-CTLA-4 antistof; tumorvacciner; interferon eller interleukiner.
• Tidligere malignitet aktiv inden for de foregående 2 år bortset fra patientens tidligere diagnose af sarkom og lokalt helbredende kræftformer, der tilsyneladende er blevet helbredt, såsom basal- eller pladecellehudkræft, overfladisk blærekræft eller carcinom in situ i prostata, livmoderhals eller bryst med lokale kontrolforanstaltninger (kirurgi, stråling).
• Ikke-onkologisk vaccinebehandling, der anvendes til forebyggelse af infektionssygdomme inden for 4 uger efter tilmelding til forsøg.
• Drægtig eller ammende kvinde.
• Uvilje eller manglende evne til at følge de procedurer, der kræves i protokollen.
• Nuværende brug af antikoagulantia (warfarin, heparin, direkte trombinhæmmere) på terapeutiske niveauer.
• Enhver alvorlig eller ukontrolleret medicinsk lidelse, der efter investigatorens mening kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelseslægemidler, forringe forsøgspersonens evne til at modtage protokolbehandling eller forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater.
• Personer med aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom. Forsøgspersoner med vitiligo, type I diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger, tillades tilmeldt.
• Forsøgspersoner med en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednison-ækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter administration af forsøgslægemidlet. Inhalerede eller topiske steroider og binyresubstitutionsdoser > 10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom. Kort dosering til kontrastallergiprofylakse er tilladt.
• Ethvert positivt testresultat for hepatitis B- eller C-virus, der indikerer akut eller kronisk infektion.
• Kendt historie med test positiv for human immundefektvirus eller kendt erhvervet immundefektsyndrom.
• Anamnese med alvorlig overfølsomhedsreaktion over for ethvert monoklonalt antistof.
• Forsøgspersoner, der er tvangsfængslet til behandling af enten en psykiatrisk eller fysisk (infektionssygdom) sygdom.
• Fanger eller forsøgspersoner, der er ufrivilligt fængslet.