Eine Korbstudie eines ERK1/2-Inhibitors (LY3214996) in Kombination mit Abemaciclib.

Einschlusskriterien:

Eine histologische oder zytologische Diagnose von fortgeschrittenem, inoperablem oder metastasiertem Krebs haben (American Joint Committee on Cancer Staging Criteria) (Edge et al. 2009).

2. Der Patient muss nach Einschätzung des Prüfarztes ein geeigneter Kandidat für eine experimentelle Therapie sein, entweder nachdem verfügbare Standardtherapien (gemäß verfügbaren lokalen Richtlinien) keinen klinischen Nutzen für seine Krankheit erbracht haben oder nachdem der Patient Standardbehandlungen abgelehnt hat.

3. Haben Sie eine der folgenden Änderungen, wie unten definiert, unter Verwendung eines CLIA-zertifizierten Next-Generation-Sequencing-Tests:

a. Punktmutation in BRAF, RAF1, MEK1/2 oder ERK1/2, die zuvor als Gain-of-Function-Mutationen charakterisiert wurden. Diese Mutationen müssen als Funktionsgewinn angegeben werden, wie in den Datenbanken OncoKB und/oder JAX-CKB aufgeführt. ich. Patienten mit NSCLC, die BRAF V600E tragen, die zuvor mit einer RAF- und/oder MEK-Inhibitionstherapie behandelt wurden, werden ausgeschlossen.

ii. Patienten mit anderen Tumortypen als NSCLC, die BRAF-V600E-Mutationen aufweisen, die unter vorheriger BRAF- und/oder MEK-Hemmung behandelt wurden und Fortschritte machten, werden eingeschlossen.

iii. Patienten mit NSCLC, die BRAF V600E tragen, werden nur aufgenommen, wenn sie kein Kandidat für eine von der FDA zugelassene Therapie sind

1. Amplifikation von RAF1 definiert als >6 Kopien des jeweiligen Gens.
2. Genfusion, bei der BRAF, RAF1, MEK1/2 oder ERK1/2 ein Fusionspartner ist; in dem bestimmt wird, dass die Verschmelzung innerhalb des Rahmens erfolgt; und die Kinasedomäne von BRAF, RAF1, MEK1/2 oder ERK1/2 wird beibehalten.

3. Punktmutationen, Frameshift-Insertionen/Deletionen, Spleißstellenmutationen oder Stop-Gain-Mutationen, die zu einem Funktionsverlust von NF1 führen.

   4. eine messbare Erkrankung haben, die einer Biopsie zugänglich ist. Wenn die Biopsie zum Zeitpunkt des Eingriffs als unsicher erachtet wird, bleiben die Patienten für die Studie geeignet.

   5. Muss in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung und eine HIPAA-Genehmigung für die Freigabe persönlicher Gesundheitsinformationen vorzulegen.

   6. Einen Leistungsstatus (PS) von 0 oder 1 auf der Eastern Cooperative Oncology (Group (ECOG)-Skala (Oken et al. 1982) innerhalb von 21 (+/-7) Tagen vor der Registrierung für die Protokolltherapie haben.

   7. Frühere systemische Behandlungen wegen Krebs > 3 Wochen vor der ersten Dosis der Prüftherapie abgebrochen haben. Der Patient muss mit Ausnahme von Alopezie alle klinisch signifikanten toxischen Wirkungen einer vorherigen Chemotherapie, Operation oder Strahlentherapie auf Grad ≤ 1 gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des National Cancer Institute (NCI), Version 5.0, behoben haben.

   8. Eine ausreichende Organfunktion haben, wie unten definiert: Laborwert (Abkürzungen: ALT = Alanin-Aminotransferase; AST = Aspartat-Aminotransferase; ANC = absolute Neutrophilenzahl; ULN = obere Grenze des Normalwerts.) Hämatologische ANC ≥ 1,5 × 109/l Thrombozyten ≥ 100 × 109/l Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl × ULN ODER < 2,0 mg/dL bei Patienten mit Gilbert-Krankheit ALT und AST ≤ 2,5 × ULN ODER ≤ 5 × ULN, wenn die Leber einen Tumor hat ml/Min

   9. zum Zeitpunkt der Vorführung mindestens 18 Jahre alt sind.

   10. Sind männliche Patienten, die steril sind (einschließlich Vasektomie, bestätigt durch Samenanalyse nach der Vasektomie) oder zustimmen, eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden und kein Sperma zu spenden, oder die ab der ersten Studiendosis völlige Abstinenz von heterosexuellen Aktivitäten praktizieren Behandlung, während der Studie und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.

   11. Sind Patientinnen im gebärfähigen Alter (chirurgisch steril nach Hysterektomie, bilateraler Tubenligatur oder bilateraler Ovarektomie oder nach der Menopause) oder sind Patientinnen im gebärfähigen Alter, die nicht schwanger sind, wie durch einen Serumschwangerschaftstest bestätigt innerhalb von 14 (+/-7) Tagen vor Erhalt der ersten Dosis der Studienbehandlung und die zustimmen, 2 Methoden der Empfängnisverhütung (hormonell oder intrauterin plus eine Barrieremethode) anzuwenden oder während der Studie für mindestens 6 Jahre völlige Abstinenz von heterosexuellen Aktivitäten zu praktizieren Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.

   12. Kapseln oder Tabletten schlucken können 13. Nach Einschätzung des Prüfarztes eine geschätzte Lebenserwartung von ≥ 12 Wochen haben.

Ausschlusskriterien:

1. Eine schwerwiegende systemische Begleiterkrankung haben (z. B. eine aktive Infektion oder eine gastrointestinale Störung, die klinisch signifikante Symptome wie Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall oder eine ausgeprägte Immunsuppression verursacht), die nach Ansicht des Prüfarztes die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würde, sich daran zu halten das Protokoll.
2. Haben oder bekanntermaßen aktivierte/reaktivierte Hepatitis A, B oder C (Screening ist nicht erforderlich).

3. Eine unkontrollierte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) gilt als nicht förderfähig. HIV-infizierte Patienten unter wirksamer antiretroviraler Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten sind für diese Studie geeignet.

   Als förderfähig gelten bekanntermaßen HIV-positive Patienten, die die folgenden Kriterien erfüllen:

   1. CD4-Zellzahl ≥ 350 Zellen/mm3
   2. Nicht nachweisbare Viruslast
   3. Wird auf modernen therapeutischen Schemata unter Verwendung von Nicht-CYP-interaktiven Mitteln (d. h. ausgenommen Ritonavir)
   4. Keine AIDS-definierenden opportunistischen Infektionen in der Vorgeschichte

4. Haben Sie symptomatische und unbehandelte Bösartigkeit oder Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) (Screening ist nicht erforderlich).

   a. Patienten mit behandelten ZNS-Metastasen sind für diese Studie geeignet, wenn sie derzeit keine Kortikosteroide für ihre ZNS-Metastasen und/oder Antikonvulsiva erhalten. Der Patient muss > 4 Wochen nach Abschluss der Therapie (einschließlich Bestrahlung und/oder Operation) und zum Zeitpunkt des Studieneintritts klinisch stabil sein. Beim Screening auf Patienten mit bekannten Hirnmetastasen ist eine MRT des Gehirns oder eine CT des Kopfes erforderlich.

5. Aktuelle hämatologische Malignome, akute oder chronische Leukämie haben
6. Haben Sie eine zweite primäre Malignität, die nach Einschätzung des Hauptforschers die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen kann
7. Haben Sie innerhalb der letzten 3 Jahre vor der Studieneinschreibung frühere bösartige Erkrankungen. Patienten mit Carcinoma in situ jeglicher Genese und Patienten mit früheren malignen Erkrankungen, die eine kurativ beabsichtigte Behandlung abgeschlossen haben und deren Rezidivwahrscheinlichkeit nach Einschätzung des leitenden Prüfarztes sehr gering ist, bleiben für diese Studie geeignet. Der Hauptprüfarzt genehmigt die Aufnahme von Patienten mit früheren malignen Erkrankungen in Remission, bevor diese Patienten aufgenommen werden.
8. derzeit an einer klinischen Studie mit einem Prüfprodukt oder einer anderen Art medizinischer Forschung teilnehmen, die als wissenschaftlich oder medizinisch nicht mit dieser Studie vereinbar beurteilt wird
9. innerhalb der letzten 28 Tage an einer klinischen Studie mit einem Prüfprodukt teilgenommen haben.
10. Sie haben diese Studie oder eine andere Studie, die einen ERK1/2-Inhibitor untersucht, zuvor abgeschlossen oder abgebrochen.
11. Hatte eine Vortherapie mit einem ERK1/2-Hemmer.
12. Hatte eine vorherige Chemotherapie innerhalb von 3 Wochen nach Studienregistrierung.
13. Hatte innerhalb von 2 Wochen nach Studienregistrierung eine vorherige Nicht-ZNS-Bestrahlung. Bitte beziehen Sie sich auf Ausschlusskriterium Nr. 4 für Patienten, die eine Bestrahlung wegen einer ZNS-Erkrankung benötigen.
14. Wenn eine Frau schwanger ist, stillt oder eine Schwangerschaft plant.
15. Verwenden Sie derzeit Begleitmedikationen, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 sind.

16. Schwerwiegende und/oder unkontrollierte bereits bestehende Erkrankungen haben, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Teilnahme an dieser Studie ausschließen würden.

    1. Dazu gehören kardiogene Synkopen, ventrikuläre Arrhythmien, plötzlicher Herzstillstand in der Anamnese oder schwere Dyspnoe in Ruhe oder bei Bedarf an Sauerstofftherapie.
    2. Dies umfasst Patienten mit jeglichen Anzeichen einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD) (nicht nur einer schweren und/oder unkontrollierten ILD) und jeder Vorgeschichte einer schweren ILD.