Un cesto di prova di un inibitore ERK1/2 (LY3214996) in combinazione con Abemaciclib.

Criterio di inclusione:

Avere una diagnosi istologica o citologica di carcinoma avanzato non resecabile o metastatico (American Joint Committee on Cancer Staging Criteria) (Edge et al. 2009).

2. Il paziente deve essere, a giudizio dello sperimentatore, un candidato appropriato per la terapia sperimentale, dopo che le terapie standard disponibili (secondo le linee guida locali disponibili) non hanno fornito benefici clinici per la loro malattia o dopo che il paziente ha rifiutato i trattamenti standard.

3. Avere una delle seguenti alterazioni come definito di seguito utilizzando un test di sequenziamento di nuova generazione certificato CLIA:

un. Mutazione puntiforme in BRAF, RAF1, MEK1/2 o ERK1/2 che sono state precedentemente caratterizzate come mutazioni con guadagno di funzione. Queste mutazioni devono essere specificate come guadagno di funzione come elencato nei database OncoKB e/o JAX-CKB. io. Saranno esclusi i pazienti con NSCLC che ospitano BRAF V600E trattati con una precedente terapia di inibizione di RAF e/o MEK.

ii. Saranno inclusi i pazienti con tipi di tumore diversi dal NSCLC che presentano mutazioni BRAF V600E che sono stati trattati e sono progrediti con una precedente inibizione di BRAF e/o MEK.

iii. I pazienti con NSCLC che ospitano BRAF V600E verranno arruolati solo se non sono candidati alla terapia approvata dalla FDA

1. Amplificazione di RAF1 definita come> 6 copie del rispettivo gene.
2. Fusione genica in cui BRAF, RAF1, MEK1/2 o ERK1/2 è un partner di fusione; in cui si determina che la fusione è in-frame; e il dominio della chinasi di BRAF, RAF1, MEK1/2 o ERK1/2 viene mantenuto.

3. Mutazioni puntiformi, inserimenti/delezioni frameshift, mutazioni del sito di giunzione o mutazioni stop gain che provocano la perdita di funzione di NF1.

   4. Avere una malattia misurabile suscettibile di biopsia. Se la biopsia è ritenuta non sicura al momento della procedura, i pazienti rimarranno idonei per lo studio.

   5. Deve essere in grado di fornire il consenso informato scritto e l'autorizzazione HIPAA per il rilascio di informazioni sanitarie personali.

   6. Avere un performance status (PS) di 0 o 1 sulla scala Eastern Cooperative Oncology (Group (ECOG) (Oken et al. 1982) entro 21 (+/-7) giorni prima della registrazione per la terapia del protocollo.

   7. Avere interrotto precedenti trattamenti sistemici > 3 settimane per il cancro prima della prima dose della terapia sperimentale. Il paziente deve avere una risoluzione, ad eccezione dell'alopecia, di tutti gli effetti tossici clinicamente significativi della precedente chemioterapia, chirurgia o radioterapia al Grado ≤1 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Versione 5.0 del National Cancer Institute (NCI).

   8. Avere una funzione organica adeguata, come definito di seguito: Valore di laboratorio (Abbreviazioni: ALT = alanina aminotransferasi; AST = aspartato aminotransferasi; ANC = conta assoluta dei neutrofili; ULN = limite superiore della norma.) ANC ematologico ≥1,5 × 109/L Piastrine ≥100 × 109/L Emoglobina ≥9,0 g/dL Non sono consentite trasfusioni per aumentare il livello di emoglobina del paziente a 9 g/dL entro 1 settimana prima del profilo ematologico basale Bilirubina epatica totale ≤1,5 × ULN OPPURE <2,0 mg/dL in pazienti con malattia di Gilbert ALT e AST ≤2,5 × ULN OPPURE ≤5 × ULN se il fegato presenta coinvolgimento tumorale Renale Creatinina sierica OPPURE Clearance della creatinina calcolata (vedere Appendice 3) ≤1,5 ​​× ULN OPPURE ≥50 ml/min

   9. Avere almeno 18 anni al momento dello screening.

   10. I pazienti di sesso maschile sono sterili (inclusa la vasectomia confermata dall'analisi del seme post vasectomia), o accettano di utilizzare un metodo contraccettivo efficace e di non donare lo sperma, o che praticano l'astinenza totale dall'attività eterosessuale, a partire dalla prima dose di studio trattamento, durante lo studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

   11. Sono pazienti di sesso femminile in età fertile (chirurgicamente sterili dopo aver subito un'isterectomia, legatura delle tube bilaterale o ovariectomia bilaterale o in postmenopausa) o sono pazienti di sesso femminile in età fertile che non sono gravide, come confermato da un test di gravidanza su siero entro 14 (+/-7) giorni prima di ricevere la prima dose del trattamento in studio e che accettano di utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite (ormonale o intrauterino più un metodo di barriera) o praticano l'astinenza totale dall'attività eterosessuale durante lo studio per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

   12. Sono in grado di deglutire capsule o compresse 13. Avere un'aspettativa di vita stimata di ≥12 settimane, a giudizio dello sperimentatore.

Criteri di esclusione:

1. Avere un grave disturbo sistemico concomitante (ad esempio, un'infezione attiva o un disturbo gastrointestinale che causa sintomi clinicamente significativi come nausea, vomito o diarrea o profonda immunosoppressione) che, a parere dello sperimentatore, comprometterebbe la capacità del paziente di aderire a il protocollo.
2. Avere o conoscere l'epatite A, B o C attivata/riattivata (lo screening non è richiesto).

3. L'infezione incontrollata da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) è considerata non ammissibile. I pazienti con infezione da HIV in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono eleggibili per questo studio.

   Saranno considerati idonei i pazienti sieropositivi noti che soddisfano i seguenti criteri:

   1. Conta CD4 ≥ 350 cellule/mm3
   2. Carica virale non rilevabile
   3. Mantenuto su regimi terapeutici moderni che utilizzano agenti interattivi non CYP (ad es. escluso ritonavir)
   4. Nessuna storia di infezioni opportunistiche che definiscono l'AIDS

4. Avere malignità o metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) sintomatiche e non trattate (lo screening non è richiesto).

   un. I pazienti con metastasi del SNC trattate sono eleggibili per questo studio se non stanno attualmente ricevendo corticosteroidi per le loro metastasi del SNC e/o anticonvulsivanti. - Il paziente deve avere > 4 settimane dal completamento della terapia (incluse radiazioni e/o intervento chirurgico) e clinicamente stabile al momento dell'ingresso nello studio. Allo screening per i pazienti con metastasi cerebrali note è richiesta una risonanza magnetica cerebrale o una TC del cervello.

5. Avere neoplasie ematologiche in corso, leucemia acuta o cronica
6. Avere un secondo tumore maligno primario che, a giudizio del ricercatore principale, può influenzare l'interpretazione dei risultati
7. - Avere precedenti tumori maligni negli ultimi 3 anni prima dell'arruolamento nello studio. I pazienti con carcinoma in situ di qualsiasi origine e pazienti con precedenti tumori maligni che hanno completato il trattamento con intento curativo e la cui probabilità di recidiva è molto bassa, secondo il giudizio del ricercatore principale, rimarranno idonei per questo studio. Il ricercatore principale approverà l'arruolamento di pazienti con precedenti tumori maligni in remissione prima che questi pazienti vengano arruolati.
8. Sono attualmente iscritti a una sperimentazione clinica che coinvolge un prodotto sperimentale o qualsiasi altro tipo di ricerca medica giudicata non compatibile dal punto di vista scientifico o medico con questo studio
9. Aver partecipato, negli ultimi 28 giorni, a uno studio clinico che coinvolge un prodotto sperimentale.
10. Hanno precedentemente completato o ritirato questo studio o qualsiasi altro studio che indaga su un inibitore ERK1/2.
11. Aveva una precedente terapia con un inibitore ERK1/2.
12. - Aveva una precedente chemioterapia entro 3 settimane dalla registrazione allo studio.
13. - Aveva ricevuto una precedente radiazione non CNS entro 2 settimane dalla registrazione dello studio. Si prega di fare riferimento ai criteri di esclusione n. 4 per i pazienti che hanno richiesto radiazioni per malattia del sistema nervoso centrale.
14. Se femmina, è incinta, sta allattando o sta pianificando una gravidanza.
15. Attualmente utilizza farmaci concomitanti che sono forti inibitori o induttori del CYP3A4.

16. Avere condizioni mediche preesistenti gravi e/o incontrollate che, a giudizio dello sperimentatore, precluderebbero la partecipazione a questo studio.

    1. Ciò include sincope cardiogena, aritmie ventricolari, anamnesi di arresto cardiaco improvviso o grave dispnea a riposo o che richiedono ossigenoterapia.
    2. Ciò include i pazienti con qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale (ILD) (non solo ILD grave e/o incontrollata) e qualsiasi storia di ILD grave.