Talquetamab in Kombination mit Iberdomid und Dexamethason bei rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom

Einschlusskriterien:

1. Mann oder Frau ≥ 18 Jahre.
2. Hat eine Vorgeschichte von (h/o) MM (basierend auf den Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG)) und hat jetzt Hinweise auf ein rezidiviertes oder refraktäres MM. RRMM einer fortschreitenden Erkrankung gemäß den IMWG-Kriterien 2006 und 2016 (Kumar et al.).

3. Spezifische Kriterien für Dosiserhöhung und Dosiserweiterung:

   1. Dosiserhöhung der Phase 1: Die Patienten müssen TCE RRMM (einschließlich eines Proteasom-Inhibitors (PI) (≥ 2 Zyklen oder 2 Monate Behandlung), eines immunmodulatorischen Medikaments (IMiD)) (≥ 2 Zyklen oder 2 Monate Behandlung) erhalten ein CD38-Antikörper (≥ 2 Zyklen oder 2 Monate Behandlung) nach Erhalt von ≥ 3 vorherigen Therapielinien. Eine vorherige BCMA-Exposition ist zulässig. (Zugelassen sind Probanden, deren PI/IMiD/Cluster of Differentiation 38 (CD38)-Therapie aufgrund eines schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses nach < 2 Monaten abgebrochen wurde.)
   2. Dosiserweiterungskohorte: RRMM-Patienten sind Lenalidomid-refraktär, TCE (im Rahmen einer IMiD-, PI- und CD38-Antikörpertherapie ausgesetzt) ​​(jeweils ≥ 2 Zyklen oder 2 Monate Behandlung) und haben ≥ 2 vorherige Therapielinien erhalten. Eine vorherige gezielte BCMA-Therapie ist zulässig, aber nicht erforderlich. (Zugelassen sind Personen, bei denen die PI/IMiD/CD38-Therapie aufgrund schwerer unerwünschter Ereignisse nach < 2 Monaten abgebrochen wurde. Lenalidomid-refraktär ist definiert als Anzeichen einer fortschreitenden Erkrankung unter Lenalidomid (≥ 10 mg oder mehr, ≥ 21 Tage/28) oder innerhalb von 60 Tagen nach Beendigung der Lenalidomid-Therapie.)

4. Hat eine messbare Krankheit, die als mindestens eine der folgenden Krankheiten definiert ist:

   1. Serum-M-Protein ≥ 0,5 g/dl (Dosissteigerung) und 1,0 g/dl (Dosiserweiterungskohorten)
   2. Urin-M-Protein ≥ 200 mg/24 Stunden
   3. Assay der freien Leichtkette (FLC) im Serum: betroffener FLC-Assay ≥ 10 mg/dL (≥ 100 mg/L) UND ein abnormales Serum-FLC-Verhältnis (< 0,26 oder > 1,65). (Kann verwendet werden, um die Einschlusskriterien einer messbaren Erkrankung bei Patienten zu erfüllen, die keine durch M-Protein messbare Erkrankung haben).
5. Hat einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.

6. Verfügt über eine ausreichende Grundfunktion der Organe, wie durch Folgendes nachgewiesen:

   1. Berechnete Kreatinin-Clearance > 30 ml/min, ermittelt anhand der Cockcroft-Gault-Gleichung, der MDRD-Gleichung (Modification of Diet in Renal Disease) (National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK), 2015) oder anhand von 24 Stunden Urinsammlung.
   2. Serumbilirubin ≤ 1,5 mg/dl, ausgenommen Gilbert.
   3. Aspartattransaminase (AST) und Alanintransaminase (ALT) ≤ 2,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN).
   4. Gesamtserumkalzium (korrigiert um Serumalbumin) oder ionisiertes Kalzium innerhalb normaler Grenzen (WNL) (die Behandlung von Hyperkalzämie ist zulässig und Patienten können sich anmelden, wenn die Hyperkalzämie mit Standardbehandlung in die WNL zurückkehrt).

7. Verfügt über eine ausreichende hämatologische Ausgangsfunktion, wie durch Folgendes nachgewiesen:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L (myeloische Wachstumsfaktoren dürfen nicht innerhalb von 7 Tagen verabreicht worden sein (14 Tage für Produkte mit verlängerter Halbwertszeit).
   2. Hämoglobin ≥ 8 g/dl (Transfusionen roter Blutkörperchen sind zulässig, sofern die Anämie krankheitsbedingt ist).
   3. Thrombozytenzahl ≥ 100 x 10^9/L und keine Thrombozytentransfusionen während der 7 Tage vor der ersten Dosis (ohne Transfusionen). (Kohorten mit Dosiserweiterung dürfen eine Thrombozytenzahl von ≥ 75 x 10^9/L haben, ohne dass in den letzten 7 Tagen Blutplättchentransfusionen durchgeführt wurden.)
8. Vor Beginn der Therapie müssen mindestens 2 negative Schwangerschaftstestergebnisse für beta-humanes Choriongonadotropin (β-hCG) im Serum vorliegen. Der erste Test sollte innerhalb von 10–14 Tagen und der zweite innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Therapie durchgeführt werden, wenn es sich bei der Patientin um eine Frau im gebärfähigen Alter handelt (FCBP; definiert als eine geschlechtsreife Frau, die sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Oophorektomie unterzogen hat oder hat). (mindestens 24 aufeinanderfolgende Monate lang nicht auf natürliche Weise postmenopausal gewesen).
9. Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der gesamten Studientherapie und für 3 Monate nach der letzten Behandlung keine Spermien und Eizellen (Eizellen und Eizellen) zu spenden.

10. Männer und Frauen verpflichten sich, für die Dauer der Studie akzeptable Verhütungsmethoden anzuwenden und nach der letzten Behandlung mit dem Studienmedikament drei Monate lang weiterhin akzeptable Verhütungsmethoden anzuwenden.

    1. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Studienbehandlung und bis 100 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung gleichzeitig zwei Methoden zur zuverlässigen Empfängnisverhütung zustimmen: einer hochwirksamen Form der Empfängnisverhütung (Tubenligatur, Intrauterinpessar, hormonelle [orale, injizierbare, transdermale Pflaster). , Vaginalringe oder Implantate] oder Vasektomie des Partners und 1 zusätzliche wirksame Verhütungsmethode (Latex- oder Synthetikkondom für den Mann, Diaphragma oder Portiokappe).
    2. Männer müssen zustimmen, bei jedem sexuellen Kontakt mit Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter immer ein Latex- oder synthetisches Kondom zu verwenden.
11. Alle Patienten sollten dazu angehalten werden, sich vor Beginn der Therapie vollständig impfen zu lassen, einschließlich der aktuellen Impfungen gegen Pneumokokken, jährliche Influenza, Auffrischungsimpfungen gegen die Coronavirus-Krankheit (COVID) und alle altersgerechten Impfstoffe. Abgeschwächte Lebendimpfstoffe sind während der Studienbehandlung oder innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Behandlung nicht zulässig.
12. Hat vor Beginn studienspezifischer Verfahren oder Behandlungen eine unterzeichnete Einverständniserklärung abgegeben.
13. Muss dem Studienbesuchsplan und anderen Protokollanforderungen zustimmen und in der Lage sein, diese einzuhalten, einschließlich der Nachsorge für das Gesamtüberleben.

Ausschlusskriterien:

1. Hat anhaltende klinisch signifikante Toxizitäten (Grad ≥ 2; gemäß Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0 des National Cancer Institute (NCI)) aus früheren Krebstherapien (ausgenommen Alopezie, die zulässig ist, und ausgenommen Laboranomalien der Grade 2 und 3 (einschließlich hämatologischer). Anomalien), wenn bei den Teilnehmern keine Symptome auftreten, sie vom Prüfarzt als nicht klinisch bedeutsam angesehen werden und mit verfügbaren medizinischen Therapien behandelt werden können.
2. Hat eine periphere Neuropathie vom Grad ≥ 3 nach NCI CTCAE jeglicher Ätiologie oder eine periphere Neuropathie vom Grad ≥ 2 mit Schmerzen.
3. Wurde innerhalb von 3 Wochen mit Zytostatika (Alkylatoren), innerhalb von 2 Wochen mit Biologika (IMiDs/PIs), innerhalb von 4 Wochen mit gezielten Therapien (monoklonale Antikörper), chimären Antigenrezeptor (CAR)-T-Zellen (CAR-T) oder autologen Stammzellen behandelt Transplantationstherapie innerhalb von 3 Monaten oder jede neuartige Therapie innerhalb von 5 1/2 Leben nach der Therapie.
4. Wurde innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis der Studientherapie einer Strahlentherapie unterzogen, es sei denn, die Markexposition betrug weniger als 5 %, dann gibt es keine Begrenzung.
5. Hatte zuvor eine gezielte bispezifische GPRC5D-Antikörpertherapie oder eine GPRC5D-CAR-T-Therapie erhalten oder hatte zuvor eine Behandlung mit Iber erhalten.
6. Hat eine aktive oder unkontrollierte Infektion, einschließlich einer viralen, bakteriellen oder Pilzinfektion; und/oder HIV, aktive Hepatitis (Hep) C und aktive Hep B (Hepatitis B (HB)-Oberflächenantigen (HBsAg) (+), HB-Kernantigen (HBcAb) (+) oder (+) Hep B-Desoxyribonukleinsäure (DNA) durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR), Hep C-Ribonukleinsäure (RNA) (+) durch PCR. Bei Patienten, die eine Ersatztherapie mit intravenöser Immunglobulintherapie (IVIG) erhalten haben, können (+) HBcAb-Ergebnisse aus der IVIG-Therapie auftreten. Diese Patienten können sich anmelden, wenn der Hep-B-DNA-PCR-Test negativ ist. Diese Patienten müssen eine antivirale Therapie erhalten und während der gesamten Studientherapie gemäß lokalen Richtlinien und wie klinisch indiziert auf DNA des Hepatitis-B-Virus (HBV) überwacht werden.
7. Hat eine zusätzliche aktive bösartige Erkrankung, die die Beurteilung der Studienendpunkte verfälschen kann. Wenn der Patient in der Vergangenheit an Krebs erkrankt ist (aktive Malignität innerhalb von 2 Jahren vor Studienbeginn) und ein erhebliches Risiko für ein erneutes Auftreten besteht, muss dies vor Studienbeginn mit dem Sponsor/Prüfer besprochen werden. Patienten mit den folgenden begleitenden neoplastischen Diagnosen sind berechtigt: Nicht-melanozytärer Hautkrebs und Carcinoma in situ (einschließlich Übergangszellkarzinom, Gebärmutterhalskrebs, Analkarzinom, duktales Carcinoma in situ (DCIS) und Melanoma in situ), jeglicher Krebs, der mit kurativer Absicht reseziert wurde, niedrig -gradiger Krebs, der keiner Therapie bedarf.
8. Ist schwanger oder stillt.

9. Hat eine klinisch bedeutsame Herz-Kreislauf-Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   1. Unkontrollierte oder kongestive Herzinsuffizienz der Klasse 3 oder 4 der New York Heart Association
   2. Unkontrollierte Angina pectoris, Myokardinfarkt in der Vorgeschichte, instabile Angina pectoris oder Schlaganfall innerhalb von 6 Monaten vor Studienbeginn
   3. Unkontrollierter Bluthochdruck oder klinisch signifikante Arrhythmien, die nicht durch Medikamente kontrolliert werden können.
10. Hat aktives POEMS (Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie/Ödem, monoklonales Protein, Hautsyndrom), Amyloid-Light-Amyloidose (AL), primäre Plasmazellleukämie oder aktives Zentralnervensystem (ZNS) oder parenchymales/leptomeningeales Myelom.
11. Hat eine unkontrollierte, klinisch signifikante Organfunktionsstörung, die nach Ansicht des Prüfarztes den Patienten einem erheblichen Risiko für Toxizität durch die Studientherapie aussetzen würde.
12. Hat vor kurzem innerhalb von 4 Wochen eine größere Operation oder eine schwere Magen-Darm-Erkrankung, die die Aufnahme oraler Medikamente im Magen-Darm-Trakt beeinträchtigen würde.
13. Hat eine Erkrankung, einschließlich einer Autoimmunerkrankung, die eine systemische Behandlung entweder mit Kortikosteroiden (> 10 mg tägliches Prednisonäquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der Verabreichung der Studientherapie erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen <10 mg Prednisonäquivalente pro Tag sind zulässig, sofern keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
14. Hat innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine Behandlung mit einer allogenen Stammzelltransplantation erhalten und muss, wenn mehr als 6 Monate nach der allogenen Stammzelltransplantation (alloSCT) vergangen ist, jegliche Immunsuppression abgeschaltet haben und keine Anzeichen einer aktiven Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD) aufweisen. .
15. Unkontrollierte Epilepsie oder neue/kürzlich aufgetretene Anfallsaktivität innerhalb von 6 Monaten nach Studieneintritt.
16. Lebendimpfstoff, verabreicht innerhalb von 4 Wochen vor der Studientherapie.