Neuartige Biomarker im neoplastischen Fortschreiten des Barrett-Ösophagus (BE)

Patienten mit Barrett-Ösophagus (BE) haben ein erhöhtes Risiko für ein Adenokarzinom der Speiseröhre, das 40-125-fach höher ist als in der Allgemeinbevölkerung. Die aktuellen Techniken zur Erkennung von Dysplasie und zur Beobachtung abnormaler immunhistochemischer p53-Färbung sind jedoch keine genauen oder zuverlässigen Methoden zur Bestimmung, bei welchen BE-Patienten Krebs auftreten wird. DNA-Hypermethylierung ist ein epigenetischer Prozess, der in der Promotorregion bestimmter Gene auftritt und zur Unterdrückung der Genexpression führt. Die Inaktivierung bestimmter Gene durch Hypermethylierung wird in hohem Maße mit Krebs in Verbindung gebracht.

Das Hauptziel dieser Forschung besteht darin, festzustellen, ob die DNA-Hypermethylierung ein Biomarker ist, der vorhersagen kann, bei welchen Patienten mit BE wahrscheinlich ein Adenokarzinom auftritt. Patienten mit BE und/oder Adenokarzinom des Ösophagus, die sich einer Endoskopie im Johns Hopkins Hospital unterziehen, umfassen die Probandenkohorte. Die Genhypermethylierung wird durch die Durchführung einer methylierungsspezifischen Polymerasekettenreaktion (PCR) an einer Gruppe von 8 krebsbezogenen Genen beurteilt.

Spezifisches Ziel 1: Vergleich der Prävalenz der Genhypermethylierung bei BE-Patienten mit unterschiedlichen Schweregraden von Dysplasie und/oder Adenokarzinom unter Verwendung archivierter Proben.

Spezifisches Ziel 2: Bestimmung, ob das Vorhandensein einer Genhypermethylierung in Erstbiopsien von BE-Patienten mit dem Fortschreiten zum Adenokarzinom verbunden ist, unter Verwendung archivierter Proben. Vergleich der Genhypermethylierung mit derzeit verfügbaren Markern für das neoplastische Fortschreiten.

Spezifisches Ziel 3: Bestimmung, ob methylierte DNA von BE und/oder Adenokarzinomen im peripheren Blut von Patienten nachgewiesen werden kann, indem Methylierungsprofile von Ösophagusbiopsien mit gleichzeitig entnommenen peripheren Blutproben bei prospektiv aufgenommenen Patienten verglichen werden.

Wenn bei BE-Patienten, die später zu einem Adenokarzinom fortschreiten, eine Hypermethylierung eines oder mehrerer Gene in einem frühen Stadium festgestellt wird, könnte die Hypermethylierung als früher Prädiktor für ein Adenokarzinom verwendet werden, noch bevor pathologische Veränderungen erkennbar sind. Darüber hinaus wird diese Forschung dazu beitragen, die spezifischen genetischen Ereignisse zu bestimmen, die bei der neoplastischen Transformation von BE zu Adenokarzinom auftreten.

Das langfristige Ziel dieses Projekts besteht darin, festzustellen, ob durch Hypermethylierung BE-Patienten identifiziert werden können, bei denen ein hohes Risiko für eine neoplastische Progression besteht, und so ein frühzeitiges Eingreifen in Form einer häufigeren endoskopischen Überwachung, Chemoprävention, ablativen Therapie oder Operation ermöglicht werden.