Nab-Paclitaxel und Bevacizumab bei der Behandlung von Patienten mit inoperablem Melanom im Stadium IV oder gynäkologischen Krebserkrankungen

Einschlusskriterien:

• Alter >= 18 Jahre
• Nur Melanom-Kohorte: histologischer Nachweis eines chirurgisch inoperablen malignen Melanoms im Stadium IV
• Nur Melanom-Kohorte: messbare Erkrankung, definiert als mindestens eine Läsion, deren längster Durchmesser mit Bruströntgen auf >= 2,0 cm oder mit Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) auf >= 1,0 cm genau gemessen werden kann Scan; oder CT-Komponente einer Positronen-Emissions-Tomographie (PET)/CT; HINWEIS: Krankheiten, die nur durch körperliche Untersuchung messbar sind, sind nicht förderfähig

• Nur gynäkologische Krebskohorten (Kohorten mit Dosiseskalation und Dosisexpansion)

  • Nur Dosiseskalationskohorte: Histologischer Nachweis von epithelialem Zervix-, Endometrium-, Eierstock-, Eileiter- oder primärem Peritonealkrebs; zulässige Histologien für Gebärmutterhalskrebs umfassen Plattenepithelkarzinom, Adenokarzinom und gemischtes/adenosquamöses Karzinom; Zulässige Histologien für Endometriumkrebs umfassen endometrioide, seröse, klarzellige, muzinöse, Plattenepithel-, Übergangszell-, undifferenzierte, gemischte und Karzinosarkome (dies wird als schlecht differenzierter epithelialer Tumor angesehen); Zulässige Histologien für Eierstock-, Eileiter- und Peritonealkrebs umfassen seröses, klarzelliges, endometrioides, muzinöses, Übergangszell-, undifferenziertes, gemischtes und Karzinosarkom

• Nur Endometriumkarzinom-Expansionskohorte:

  • Histologischer Nachweis von Endometriumkarzinom, einschließlich endometrioider, seröser, klarzelliger, muzinöser, undifferenzierter, gemischter und Karzinosarkom-Histologien

  • 1-3 Linien einer zytotoxischen oder Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie (ausgenommen Hormontherapie oder andere Behandlungsschemata, die keine zytotoxischen Wirkstoffe oder Immun-Checkpoint-Inhibitoren enthalten)

    • Wenn eine (1) vorherige Therapielinie ein Taxan, ein Platin-Medikament und einen Immun-Checkpoint-Inhibitor enthalten haben muss
    • Bei 2-3 vorherigen Therapielinien muss mindestens eine ein Taxan und ein Platin-Medikament enthalten haben, und mindestens eine muss einen Immun-Checkpoint-Inhibitor enthalten haben

• Nur Eierstockkrebs-Erweiterungskohorte:

  • Histologischer Nachweis von Eierstockkrebs, einschließlich hochgradiger seröser, endometrioider, klarzelliger, muzinöser, Übergangszell-, undifferenzierter, gemischter und Karzinosarkom-Histologien

  • 1-4 Linien einer zytotoxischen Chemotherapie (ohne Hormontherapie oder andere nicht zytotoxische Therapien)

    • Mindestens eine vorangegangene Chemotherapie muss ein Taxan und einen Platinwirkstoff enthalten haben

    • Bei 1 oder 2 vorangegangenen Chemotherapielinien muss die Erkrankung des Patienten platinresistent sein

      • HINWEIS: Platinresistenz ist definiert als eines der folgenden Ereignisse, das < 183 Tage nach der letzten Dosis einer platinbasierten Chemotherapie auftritt:

        • Entwicklung einer messbaren Erkrankung (per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] 1.1)
        • Fortschreiten der radiologischen Erkrankung (gemäß RECIST 1.1)

        • Anstieg des CA-125-Spiegels auf >= 2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (falls innerhalb der normalen Grenzen [WNL] nach Abschluss der platinbasierten Chemotherapie)

          • Wenn CA-125 verwendet wird, um das Datum der Progression zu bestimmen, muss dies durch einen zweiten CA-125-Wert >= 7 Tage nach dem ersten Level bestätigt werden; das Datum des ersten qualifizierten CA-125 wird zur Berechnung des platinfreien Intervalls verwendet

        • Anstieg des CA-125-Spiegels auf >= 2 x Nadir (wenn Nadir > ULN)

          • Wenn CA-125 verwendet wird, um das Datum der Progression zu bestimmen, muss dies durch einen zweiten CA-125-Wert >= 7 Tage nach dem ersten Level bestätigt werden; das Datum des ersten qualifizierten CA-125 wird zur Berechnung des platinfreien Intervalls verwendet
    • Wenn 3-4 vorherige Chemotherapielinien vorhanden sind, kann es platinresistent oder platinsensitiv sein
  • Mindestens eine vorherige Linie einer zytotoxischen Chemotherapie muss auch Bevacizumab enthalten haben

• Dosiseskalationskohorte: Nur für Eierstock-, Eileiter- und Bauchfellkrebs: Muss die Kriterien für eine der folgenden Optionen erfüllen:

  • Platinresistent, definiert als =< 183 Tage ab dem Datum der letzten Dosis einer Chemotherapie, die entweder Carboplatin oder Cisplatin enthält, bis zum ersten Anzeichen eines Wiederauftretens oder Fortschreitens des Krebses (entweder Symptome, die direkt auf Krebs zurückzuführen sind, röntgenologisches Wiederauftreten von Krebs oder Krebsantigen 125 [CA-125] > 70), bestätigt >= 7 Tage später (Bestätigung von erhöhtem CA-125 kann über 183 Tage hinausgehen und immer noch als platinresistent gelten)
  • Frühere allergische Reaktion auf Carboplatin oder Cisplatin
• Messbare Erkrankung, definiert als mindestens eine Läsion, deren längster Durchmesser mit einer Thorax-Röntgenaufnahme auf >= 2,0 cm oder mit einer CT- oder MRT-Untersuchung auf >= 1,0 cm genau gemessen werden kann; oder CT-Komponente eines PET/CT; HINWEIS: Krankheiten, die nur durch körperliche Untersuchung messbar sind, sind nicht förderfähig; AUSNAHME: Patientinnen mit Eierstock-, Eileiter- oder Bauchfellkrebs ohne messbare Erkrankung sind förderfähig, wenn zwei CA125-Werte vor der Behandlung (dokumentiert bei zwei Gelegenheiten im Abstand von mindestens einer Woche) mindestens doppelt so hoch sind wie die Obergrenze des Normalwerts oder doppelt so hoch wie der Nadir-Wert bei CA125 vor der Behandlung Werte nie normalisiert.

• Mindestens eine vorherige systematische Therapie im metastasierten Setting

  • HINWEIS: Ausnahme für Patienten mit metastasiertem Aderhaut- oder Schleimhautmelanom, für die es keine wirksamen/zugelassenen systemischen Erstlinienbehandlungen gibt
• Hämoglobin >= 9,0 g/dl (Patienten können transfundiert werden, um den Hämoglobin [Hgb]-Bedarf zu erfüllen) (erhalten =< 14 Tage vor der Registrierung)
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1500/mm^3 (erhalten =< 14 Tage vor Registrierung)
• Thrombozytenzahl (PLT) >= 100.000/mm^3 (erhalten =< 14 Tage vor Registrierung)
• Gesamtbilirubin =< 1,5 mg/dL oder direktes Bilirubin =< 0,4 mg/dL (erhalten =< 14 Tage vor Registrierung)
• Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) (Aspartat-Aminotransferase [AST]) = < 2,5 x ULN (erhalten = < 14 Tage vor der Registrierung)
• Kreatinin =< 1,5 x ULN (erhalten =< 14 Tage vor Registrierung)
• Alkalische Phosphatase =< 2,5 x ULN (erhalten =< 14 Tage vor Registrierung)

• Fehlen von Proteinurie beim Screening, wie durch eines der Folgenden nachgewiesen (erhalten =< 14 Tage vor der Registrierung):

  • Protein/Kreatinin (UPC)-Verhältnis im Urin < 1,0 beim Screening ODER
  • Urinteststäbchen für Proteinurie < 2+ (Patienten, bei denen eine Proteinurie von >= 2+ bei der Teststreifen-Urinanalyse zu Studienbeginn festgestellt wurde, sollten sich einer 24-Stunden-Urinsammlung unterziehen und müssen =< 1 g Protein in 24 Stunden nachweisen, um geeignet zu sein)
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1
• Sensorische periphere Neuropathie = < Grad 1 (gemäß Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Version [v.] 4.0)
• Motorische periphere Neuropathie = Grad 0 (gemäß CTCAE v. 4.0)
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen
• Bereitschaft, 2-4 Wochen nach Absetzen der Behandlung zur Nachsorge zur einschreibenden Einrichtung zurückzukehren
• Lebenserwartung >= 90 Tage (3 Monate)
• Bereit, Blutproben für korrelative Forschungszwecke bereitzustellen
• Negativer Schwangerschaftstest durchgeführt = < 7 Tage vor der Registrierung, nur für Personen im gebärfähigen Alter

Ausschlusskriterien:

• Bekannte Standardtherapie für die Erkrankung des Patienten, die potenziell kurativ ist oder definitiv geeignet ist, die Lebenserwartung zu verlängern; AUSNAHME: Bei platinresistentem Eierstockkrebs sind aufgrund des bekannten Nutzens von nab-Paclitaxel auch Patientinnen zur Teilnahme berechtigt, die möglicherweise von einer Standard-Chemotherapie mit einem Wirkstoff profitieren
• Vorherige Therapie mit einem Angiogenese-Inhibitor = < 28 Tage vor der Registrierung
• Nicht mehr als 3 systemische Therapien (zytotoxisch oder immunologisch) = < 2 Jahre vor der Registrierung
• Nur Melanom-Kohorte: Behandlung mit Ipilimumab = < 6 Monate vor Registrierung.

• Intravenöse Krebstherapie oder Prüfsubstanzen = < 4 Wochen vor der Registrierung oder nicht intravenöse Krebstherapie oder Prüfsubstanzen = < 2 Wochen vor der Registrierung

  • Hinweis: Für hormonbasierte Therapien ist keine Auswaschphase erforderlich
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: anhaltende oder aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen (z. B. Drogenabhängigkeit), die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Unfähigkeit, sich vollständig von den akuten, reversiblen Wirkungen einer vorherigen Chemotherapie zu erholen, unabhängig vom Intervall seit der letzten Behandlung

• Anamnese oder Hinweis auf Hirnmetastasen per MRT oder CT jederzeit vor der Registrierung

  • HINWEIS: Patienten, die eine Primärtherapie gegen Hirnmetastasen erhalten haben (d. h. chirurgische Resektion, Ganzhirnbestrahlung oder SRT, auch wenn stabil) sind nicht förderfähig

• Eines der Folgenden, da diese Studie einen Prüfstoff beinhaltet, dessen genotoxische, mutagene und teratogene Wirkung auf den sich entwickelnden Fötus und das Neugeborene unbekannt ist:

  • Schwangere
  • Pflegende Personen
  • Personen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden
• Komorbide systemische Erkrankungen oder andere schwere Begleiterkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen oder die ordnungsgemäße Bewertung der Sicherheit und Toxizität der verschriebenen Therapien erheblich beeinträchtigen würden
• Andere aktive Malignität = < 3 Jahre vor Registrierung. AUSNAHMEN: Nicht-melanotischer Hautkrebs oder Carcinoma-in-situ des Gebärmutterhalses. HINWEIS: Wenn in der Vorgeschichte eine bösartige Erkrankung aufgetreten ist, dürfen sie keine andere spezifische Behandlung für ihren Krebs erhalten

• Andere Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Vorgeschichte von Lebererkrankungen wie Zirrhose, chronisch aktiver Hepatitis, chronisch persistierender Hepatitis oder Hepatitis B oder C
  • Aktive Infektion, die parenterale Antibiotika erfordert
  • Immungeschwächte Patienten und Patienten, von denen bekannt ist, dass sie positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind und derzeit eine antiretrovirale Therapie erhalten; HINWEIS: Patienten, von denen bekannt ist, dass sie HIV-positiv sind, aber ohne klinische Anzeichen einer Immunschwäche, sind für diese Studie geeignet
  • Dekompensierte Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse II-IV (schwerwiegende Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern)
  • Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris =< 6 Monate vor Registrierung
  • Herzinsuffizienz, die eine kontinuierliche Erhaltungstherapie bei lebensbedrohlichen ventrikulären Arrhythmien erfordert
  • Klinisch signifikante periphere Gefäßerkrankung
  • Vorgeschichte einer Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS) (z. B. primärer Hirntumor, Gefäßanomalien usw.), klinisch signifikanter Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke (TIA) = < 6 Monate vor der Registrierung, Anfälle, die nicht mit medizinischer Standardtherapie kontrolliert werden
  • Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie

  • Zustände, die das Risiko einer Venenthrombose und/oder Lungenembolie erhöhen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Vorgeschichte von tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie, Vorhofflimmern, paroxysmales Vorhofflimmern, bekannte und dokumentierte Thrombophilie, die eine langfristige Antikoagulationstherapie erfordert, dauerhafte intravenöse Verweildauer Katheter, starkes Übergewicht (Body-Mass-Index [BMI] > 40)

    • Hinweis: Patienten mit erhöhtem Risiko für Venenthrombosen und/oder Lungenembolien, die eine Antikoagulation mit Warfarin, niedermolekularem Heparin oder einem direkten Antikoagulans erhalten, sind nicht ausgeschlossen
• Nur für Kohorten mit gynäkologischem Krebs (Kohorten mit Dosiseskalation und Dosiserweiterung): Wiederkehrende oder fortschreitende Erkrankung innerhalb von 30 Tagen nach der letzten wöchentlichen Dosis von Paclitaxel oder nab-Paclitaxel
• Vorgeschichte einer entzündlichen Darmerkrankung, die eine fortlaufende Therapie erfordert
• Vorgeschichte von Divertikulitis oder Pankreatitis = < 6 Monate vor der Registrierung
• Vorgeschichte einer Darmtoxizität Grad 3 oder 4 durch Immun-Checkpoint-Inhibitor = < 12 Wochen vor der Registrierung
• Invasive Operation = < 6 Wochen vor der Registrierung oder geplante elektive invasive Operation während der Studienbehandlung.

HINWEIS: Patienten mit kürzlich durchgeführten kleineren chirurgischen Eingriffen mit minimalem Risiko für Wundheilungskomplikationen können sich < 6 Wochen nach dem Eingriff mit dokumentierter Zustimmung des Operationsteams anmelden